INMUNIDAD A PATÓGENOS EXTRACELULARES

INMUNIDAD A PATÓGENOS EXTRACELULARES

1. RECEPTORES QUE RECONOCEN PATRONES

   • El sistema inmunitario está equipado con receptores especializados en la detección de patógenos tales como bacterias o virus, que reciben el nombre de receptores que reconocen patrones (PRRs).
   • Los PRRs se clasifican en cuatro familias: Receptores tipo Toll (TLR), Receptores tipo NOD (NLR), Receptores de lectinas tipo C (CLR), Receptores tipo RIG-1 (RLR)
   • Se localizan de forma estratégica por toda la célula: en las membranas celulares, donde median el reconocimiento de patógenos extracelulares (bacterias u hongos).
   • Los receptores PRR reconocen estructuras moleculares de patógenos altamente conservadas, estos motivos moleculares se denominan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), son específicos de los microorganismos y fundamentales para su supervivencia.
   • TLR: Los TLRs son receptores transmembrana tipo I constituídos por un dominio extracelular, implicado en el reconocimiento del agente infeccioso, y un dominio intracelular (TIR), con homología al receptor de la IL-1.
     • Este dominio TIR recluta diferentes moléculas de señalización que finalmente promueven la transcripción de genes implicados en la inflamación y respuesta inmune frente al agente.
   • Las rutas de señalización activadas por los TLRs conllevan la translocación al núcleo de factores de transcripción, tales como NFkB e IRFs, donde activan la transcripción de genesimplicados en la respuesta inmunitaria que resultará en la eliminación del patógeno. Algunos de los elementos inducidos tras la estimulación de los TLRs son los siguientes:
     • • Citocinas pro-inflamatorias, como la IL-6, TNFa y IL-12
     • • Citocinas anti-inflamatorias, un ejemplo es la IL-10
     • • IFNs de tipo I, que están implicados en la respuesta anti viral.
     • • Quimiocinas, que atraen otras células inmunitarias al lugar de la infección.
     • • Receptores de quimiocinas que, por ejemplo, permiten a las células activadas por los TLRs
     • Las OMVs son vesículas esféricas que emergen de la superficie bacteriana y contienen fosfolípidos y componentes de las moléculas de LPS, como las endotoxinas de lípido A.
       • El complejo del receptor Toll-like 4/factor de diferenciación 2 de la mieloide (TLR4/MD-2), la caspasa-11 en ratones y las caspasas humanas 4 y 5 son receptores clave que responden a estos componentes lipídicos.
         • La parte de lípido A del LPS se une directamente al bolsillo hidrofóbico de MD-2, desencadenando un cambio conformacional que permite que TLR4 forme un dímero e inicie la señalización aguas abajo.
         • Las características estructurales específicas de las variantes de LPS que activan la caspasa-4/11 incluyen la sustitución de grupos fosfato por apéndices cargados positivamente (como el fosfoetanolamina o azúcares amino) y un patrón de acilación específico (que varía de penta- a heptaacilado con ácidos grasos de hasta 18 átomos de carbono de longitud).

2. RESPUESTA INMUNE FRENTE MICROORGANISMOS EXTRACELUALRES

   • Cuando los patógenos vencen las barreras del huésped se expone a los mecanismos de defensa de la inmunidad innata. Ya en el tejido subepitelial deberán enfrentarse al sistema del complemento, a las células fagocitarias, proteasas y anticuerpos naturales.
   • Los principales mecanismos innatos frente a las bacterias extracelulares son: la activación del complemento, la fagocitosis, la respuesta inflamatoria.
   • 1. La respuesta inmune innata se inicia con el reconocimiento de estructuras moleculares muy conservadas y presentes en grandes grupos de microorganismos denominadas 'patrones moleculares asociados con patógenos' (PAMP). Este reconocimiento lo realizan los 'receptores de reconocimiento de patrones' (RRP) del huésped.
     • Algunos de los PAMP más reconocidos son: Lipopolisacáridos (LPS), Peptidoglucano, Ácidos lipoteicoicos y DNA bacteriano.
   • 2. Cuando los RRP reconocen un PAMP los componentes de la inmunidad innata se activan inmediatamente. Funcionalmente, los RRP pueden dividirse en tres clases: secretados, endocíticos y de señalización.
     • Los RRP secretados son moléculas solubles que se unen a las paredes celulares de las bacterias y funcionan como opsoninas. Un ejemplo es la lectina de unión a manosa.
     • Los RRP endocíticos se expresan en la membrana de los fagocitos y de las células dendríticas. Al reconocer los PAMP, estos receptores activan la ingestión y degradación del patógeno en los fagolisosomas de estas células. Tras lo que los péptidos derivados del procesamiento del patógeno por estas CPA profesionales, se presentan en las moléculas de clase I y clase II (presentación cruzada) de macrófagos y células dendríticas.
     • Los RRP de señalización, al reconocer a los PAMP, activan la producción de citocinas por las células de la respuesta innata. Algunas de estas citocinas son proinflamatoria.
   • 3. Activación del complemento.
     • La producción de los factores C3a, C4a, y C5a median la respuesta inflamatoria, al reclutar y activar diferentes tipos celulares: neutrófilos, monocitos, macrófagos, NK, células dendríticas, eosinófilos, mastocitos, células endoteliales y células musculares lisas.
     • La opsonización de las bacterias por C3b potencia su fagocitosis por neutrófilos y macrófagos, estas células expresan un conjunto de receptores para reconocer esta opsonina inespecífica.
     • La formación del complejo de ataque a membrana lisa las bacterias gram-nagativas y entre estas especialmente a las especies de Neisseria y a Haemophilus influenzae.
     • Eliminación de inmunocomplejos circulantes en el hígado y el bazo mediada por el factor C3b y su unión a sus receptores en la membrana del eritrocito
     • Los productos de degradación de C3b potencian la activación del linfocito B.

3. MECANISMOS DE EVASIÓN

   • Evasión de la fagocitosis: las bacterias con cápsulas polisacáridas resisten la fagocitosis, por lo que son más virulentas que las cepas homólogas no capsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). Los anticuerpos específicos contra la cápsula vencen este mecanismo.
   • Inhibición de la respuesta quimiotáctica inducida por C5a: por producción de una C5apeptidasa (Streptococcus agalactiae eta S. pyogenes).
   • Inhibición del complemento o de la activación de alguno de sus productos: las cápsulas de muchas bacterias grampositivas y gramnegativas contienen ácido siálico, que inhibe la activación del complemento por vía alternativa; la proteína M de S. pyogenes impide la vía alterna del complemento; la cápsula y la gruesa capa de peptidoglucano de las bacterias grampositivas inhiben el ensamblaje del complejo lítico (complejo de ataque a la membrana) del complemento en la superficie bacteriana.
   • Inhibición de los linfocitos T: la proteína Opa, antígeno en la superficie de Neisseria gonorrhoeae puede inhibir la activación y proliferación de los LT CD4+
   • Supresión de la respuesta inmune antibacteriana: por la producción de citocinas supresoras (Yersinia enterocolitica produce IL-10); por inhibición del aumento de moléculas CMH clase II en las células presentadoras de antígeno inducido por INF-γ(M. tuberculosis)
   • Variación genética de los antígenos de superficie: es el mecanismo más importante y eficaz que las bacterias pueden tener contra la inmunidad humoral específica del húesped, es decir, contra la producción de anticuerpos.

4. BARRERAS DE DEFENSA

   • Las barreras epiteliales las cuales se dividen en: barreras físicas o mecánicas, barreras químicas y barreras biológicas
   • Barreras físicas o mecánicas a qué se refiere? Se refiere por ejemplo a las uniones adherentes entre las células epiteliales o el flujo de sangre fluido a través del epitelio además de también referirse al movimiento ciliar en las mucosas, por ejemplo el epitelio respiratorio.
   • Barreras epiteliales químicas, a qué se refiere? Se refiere al ambiente ácido que tiene nuestro cuerpo a los cambios de pH rápidos de nuestro estómago a las enzimas secretas como la lisozima y la pectina y péptidos antimicrobianos como las defensinas y las Criptidinas
   • Barrera epiteliales biológicas a qué se refiere? Se refiere por ejemplo a la flora saprofita que compite por el nicho y nutrientes dentro de nuestro cuerpo y también se refiere a los antibióticos naturales que esta flora produce.

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