Ciclo celular

Ciclo celular

1. Conjunto secuencial y organizado de fenómenos que transcurren en una célula c/vez que se reproduce o prolifera. 24h.

   • Interfase
     • Célula muy activa - 23h → 95% de total del ciclo.
       • Fase G1
         • 11h - período posmitótico
           • G1a
             • Inicial
           • G1b
             • Medio
               • Célula crece, desarrollo de los orgánulos - metabolismo anabólico activo → síntesis de ARN, proteínas, lípidos de membrana, etc.
           • G1c
             • Terminal
       • Fase S
         • Célula duplica su ADN genómico, se sintetizan las histonas, los centríolos del centrosoma se separan y dividen entre sí, las parejas de centrosomas organizan el huso mitótico. 8h
           • Replicación del ADN
             • Desnaturalización de la doble hélice en orígenes de replicación. Orc1-6, Cdc6 y Cdt1 se unen a los orígenes de replicación → acoplamiento de enzimas → desnaturalización del ADN - Mcm abre la doble hélice, separando las dos cadenas → horquilla de replicación. Complejo prerreplicativo → c/molécula de ADN se duplique solo una vez por c/ciclo.
               • Acortamiento de los telómeros
                 • En cada horquilla de replicación, la hebra retardada se sintetiza de forma discontinua en feagmentos de Okazaki; a nivel de los telómeros y más allá del último fragmento de Okazaki, no existe un molde sobre el que las ARN primasas puedan sintetizar el último cebador → cada fase S se acortan una logitud aprox de 50-100 bases → cromosomas perderían material genético; superado porque los telómeros son una región especializada del ADN que contiene múltiples copias de una corta secuencia no codificante GGGTTA / límite de Hayflick → telómeros desaparecen → célula entra en estado de senescencia reproductiva.
       • Fase G2
         • 4 h. Célula culmina su crecimiento y sintetiza los factores necesarios para iniciar mitosis. Factores de condensación de la cromatina → condensina.
       • Fase G0
         • Estado de reposo. G1 permanente reversible o irreversible.
   • Mitosis
     • Etapa dinámica → célula progenitora se divide para dar lugar a dos células hijas idénticas. 1h.
       • Cariocinesis
         • Generación de dos núcleo hijos dotados de un paquete de cromosomas idéntico al del núcleo progenitor.
           • Profase
             • Aparición de los cromosomas y desorganización de la envoltura nuclear. Los centrosomas se separan y migran a polos celulares opuestos → ensamblaje del huso mitótico. 24 min.
           • Prometafase
             • Desmembramiento completo de la envoltura nuclear y entrada de las fibras del huso mitótico en territorio nuclear → interaccionan con los cromosomas. Fibras cinetocóricas: microtúbulos del huso que se unen a los cromosomas. Cinesinas 4 y 10 se unen a los brazos de los cromosomas y avanzan hacia el extremo + de los microtúbulos → arrastrándolos hacia el centro del huso.
           • Metafase
             • Cromosomas se disponen en el plano ecuatorial de la célula. Grado máximo de empaquetamiento de la cromatina y cromátidas hermanas muy definidas. Las cromátidas hermanas han ido separándose por la digestión de las cohesinas. 12 min.
           • Anafase
             • Separación de las cromátidas hermanas → distribución equitativa entre los dos polos del huso. 6min.
               • Anafase A
                 • Segregación de los cromosomas → digestión de las cohesinas bajo el control del eje APC/C-segurina-separasa → rotura del equilibrio de fuerzas al que están sometidos los cromosomas.
               • Anafase B
                 • Aumento de la distancia entre los centromeros y la elongación de las fibras del huso → célula forma elíptica - intervienen dineína y cinasa 5.
           • Telofase
             • Los paquetes de cromosomas hijos son recubiertos por una nueva envoltura nuclear. 18 min. Profase invertida. Degradación de las ciclinas S y M, inactivación de los complejos Cdk-ciclina S y M y aumento de la actividad proteína fosfatasa.
       • Citocinesis
         • Proceso de estrangulación en el plano ecuatorial → formación de un anillo de actina y miosina en la superficie interna de la MP → se contrae al final de la telofase → se cierra seccionando a la célula progenitora por la mitad.
   • Ciclo en células de diferentes tejidos
     • Células embrionarias tempranas
       • Tiempos más cortos. Entre una división celular y la siguiente, las células replican su genoma sin lapso de tiempo alguno. Zigoto dividido en mórula.
     • Células de tejidos adultos
       • Lábiles
         • Células se dividen de manera constante y rápida.
       • Estables
         • En estado de reposo o quienescente y solo se dividen cuando reciben un estímulo apropiado de creminiento.
       • Permanentes
         • Tipos celulares altamente especializados que no se dividen nunca.
   • Regulación del ciclo celular: puntos de control
     • Para minimizar posibles errores → puntos de control → célula evalúa su estado y/o las condiciones del medio y detecta posibles aberraciones → capaz de detenerse, solucionar problemas o activar apoptosis.
       • Punto G1
         • Punto de restricción. Fase final del período G1 a fase S. Se evalúa el estado del ADN, el tamaño celular y condiciones del medio ambiente. Células que rebasen punto G1 quedan comprometidas a completar el ciclo. Células que no sobreoasen este punto, se detendrán en fase G1 de forma transitoria o permanente G0.
       • Punto G2
         • Entre fase G2 y M. Se evalúa si la replicación del ADN es completa y las dos copias fidedignas, el tamaño celular y las condiciones ambientales.
       • Punto M
         • De la metafase a anafase. Comprobar que en la placa ecuatorial, los cromosomas se encuentran correctamente unidos al huso mitótico.
     • Control de proliferación celular
       • Cinasas dependientes de ciclinas Cdk. Fosforilación de factores intracelulares que intervienen en las rutas responsables del crecimiento celular, replicación del ADN y división celular. Se encuentran siempre en la célula, se encienden y se apagan de forma cíclica. Ciclinas regulan actividad de las Cdk. Unión de ciclinas a Cdk → exposición del centro activo de cinasas e incrementa su actividad catalítica.
         • Complejos Cdk-ciclina
           • Cdk-ciclina G1/S
             • Cdk2-ciclina E: promueve la progresión de la fase G1 a fase S.
           • Cdk-ciclina G1
             • Cdk4/6-ciclina D (1, 2 o 3): asisten a los complejos Cdk-ciclina G1/S en transición de G1 a S.
           • Cdk-ciclina S
             • Cdk1/2-ciclina A: estimulan la replicación del ADN, también pueden asistir a los complejos Cdk-ciclina M.
           • Cdk-ciclina M
             • Cdk1-ciclina B: promueve el inicio de la mitosis.
         • Mecanismos de regulación de las Cdk
           • Ciclinas: actúan como moduladores alostéricos de las Cdk → cambio conformacional → exposición del centro catalítico de la cinasa. Su concentración intracelular varía de forma cíclica → alteración de episodios de síntesis y degradación. La síntesis de ciclinas suele ser desencadenada por determinadas señales extra- e intracelulares; la degradación corre a cargo del proteosoma: las ubiquitina ligasas fijan la ubiquitina a las ciclasas: depende de la proteína acopladora DBRP sea activada por fosforilación; complejos Cdk-ciclina son responsables de este proceso → retroalimentación negativa: los propios dímeros Cdk-ciclina resulta en la activación de la DBRP y poliubiquitinación y degradación.
           • Mecanismos adicionales
             • Fosforilación de las Cdk
               • Activadora e inhibidora. CAK fosforila un residuo de treonina próximo a la entrada del centro activo de la Cdk → expone ,ás su sitio activo y aumenta su eficacia catalítica. La fosforilación de residuos de treonina y tirosina en el bolsillo de unión al ATP inhibe a las Cdk. Las quinasas de la familia Wee1 fosforilan los residuos de treonina 14 y tirosina 15 de Cdk1. La fosfatasa Cdc25 desfosforila estos residuos aminoacídicos y reactiva Cdk1.
             • Proteínas inhibidoras de las Cdk
               • Interacción con CKI.
                 • Familia Ink4
                   • Impide la constitución de complejos Cdk-ciclina G1: se une a la Cdk4 y Ckk6 → bloquean su interacción con las ciclinas D. Miembros: p15Ink4b, p16Ink4a, p18Ink4c y p19Ink4d.
                 • Familia Clp/Kip
                   • Inhibe los complejos Cdk-ciclina G1/S: se unen a los dímeros Cdk-ciclina y los inactivan; interfieren con la actividad de CAK → Cdk no pueden ser completamente activadas. Miembros: p21Cip1, p27Kip1 y p57Kip2.
     • Regulación de cada punto de control
       • Control del Punto G1
         • Familia de transcripción E2
           • Actúan como factores de transcripción de los genes necesarios para la entrada a fase S. Ocho miembros (E2F-1 a 8). Efecto activador o inhibidor: E2F-activadores (1-3) y E2F-represores (4-8)
         • Familia de proteínas retinoblastoma Rb
           • pRb y proteínas p107 y p130. Poseen dominos gracias a los cuales ejercen efecto represor de la transcripción de los genes diana de la familia E2F. Por unión directa a E2F → complejos E2F/Rb bloquea la capacidad de E2F para activar la expresión génica; proteínas Rb unidas a E2F reclutan factores silenciadores de la expresión génica. La proteína pRb interacciona con los factores E2F-activadores; p107 y p130 interaccionan con E2F-4y-5.
       • Control del Punto G2
         • Ciclina M (ciclina B). Los complejos Cdk-ciclinaB fosforilan los sustratos; en el núcleo, la fosforilación de las condensinas favorece la condensación de la cromatina, y la fosforilación de las proteínas del complejo del poro y la lámina nuclear produce la disgregación de la envoltura del núcleo. Complejos Cdk-ciclina B, mediada por proteínas cinasas auxiliares: Aurora y Polo. Complejos Cdk1-ciclina M están inactivados hasta que coinciden con concentraciones máximas de complejos Cdk1-ciclina B, las proteínas Wee1 se inactivan y ceden su lugar a la fosfatasa Cdc25. Retroalimentación positiva: activación de los complejos Cdk-ciclina M favorece la activación de nuevos complejos Cdk-ciclina M y el inicio de la mitosis al fosforilar Wee1 (inactivándolas) y Cdc25 (activándolas).
       • Control del Punto M
         • Una vez que todos los cromosomas se han unido a los microtúbulos del huso → transición a anafase. Implica la digestión de las cohesinas, que mantienen unidas a las cromátidas hermanas en el centromero, por la separasa que se encuentra inhibida por segurina. Asegura que las cromátidas hermanas se separen solo cuando todos los cromosomas están correctamente asociadoas a las fibras del huso en la placa ecuatorial. La segurina es etiquetada para su degradación en el proteosoma por ubiquitinación ligasa APC/C. Tras anafase, la célula entra a telofase y citocinesis → degradación de las ciclinas S y M también marcadas por APC/C para su degradación. Para evitar que se vuelva a duplicar su ADN o se divida, APC/C se mantiene activo durante el resto de la mitosis y fase G1. Su inactivación es por interacción con Cdc20 en mitosis y Fzr1 en G1.
   • Elementos de retrocontrol
     • puntos de retrocontrol: célula capaz de detectar errores e inducir parada y/o muerte celular.
       • Por incorrecto ensamblaje del huso mitótico
         • Mientras quede un cinetocoro libre Mad y Bub bloquearán la formación de complejos APC/C-Cdc20 y progresión del punto M.
       • Por lesión del ADN
         • Proteína p53: factor de transcripción que regula la expresión de genes que median la detención del ciclo celular y/o apoptosis en respuesta a tipos de estrés. Regulado por Mdm2 que bloquea el efecto de p53: disminuye su actividad, su concentración en el núcleo y su semivida citoplasmática. Estrés por lesión del ADN o genotóxico inducen p53, su activación depende de modificaciones postraduccionales: aparición de un complejo de proteínas en el foco de lesión del ADN → reclutan y activan ATM y ATR → p53 es fosforilada, escapa de Mdm2 → aumenta su semivida citoplasmática, se transloca al núcleo y recupera su actividad transactivadora.
           • Senescencia
             • Pérdida de su potencial replicativo → no puede dividirse.
           • Apoptosis
   • Elementos extrínsecos que influyen en el control del ciclo celular
     • Moléculas extracelulares de señalización
       • Conjunto de citocinasas y factores de crecimiento en el microambiente → promover o inhibir la división, crecimiento y superviviencia celulares. Factor de crecimiento epidérmico (EGF): induce la proliferación y desarrollo de numerosos tipos de células epiteliales. Factor de crecimiento transformante ß1 (TGF-ß1): promueve la proliferación en células de origen mesodérmico, pero inhibe el crecimiento de células epiteliales y neuroectodérmicas. Unión de factores a sus receptores → activación de Ras y MAPK → activación de factores de transcripción, Myc.
     • Interacción de las células con la MEC
       • Integrinas y los receptores de los factores de crecimiento se colocalizan en la membrana → activación → efecto sobre la regulación del citoesqueleto, crecimiento, proliferación y supervivencia celular. Adhesiones focales implica activación de Ras y FAK.
   • Destinos vitales
     • Funciones sociales; homeostasis. Células se encuentran en un grado variable de diferenciación y están encargadas de una determinada función biológica. Diferenciación se acompaña de una pérdida progresiva del potencial replicativo y de desarrollo: relación inversa entre la diferenciación y capacidad mitótica de las células. Reducción compensada por células madre. Respuestas celulares al estrés → preservar homeostasis → células respuestas adaptativas implican cambios.
   • División celular
     • Meiosis
       • Se originan cuatro núcleos haploides a partir de un único núcleo diploide. Formación de células germinales. Mantener el número cromosómico de la especie y producir gametos genéticamente distintos.
         • Variabilidad genética → células hijas no son genéticamente idénticas; reparto al azar de los cromosomas homólogos maternos y paternos entre las células hijas y entrecruzamiento cromosómico → cromosomas intercambian material genético.
         • Al igual que mitosis, división nuclear precedida por la replicación del ADN durante interfase, material genético pasa de 2c a 4c.
           • Primera división meiótica
             • Profase I
               • Leptoteno
                 • Cromatina comienza a condensarse → cromosomas con dos cromátidas. Cromómeros: regiones de condensación de ADN e histonas. Zona de la MN más cercana a los centríolos, los cromosomas se adhieren a través de placas de unión → cromosomas busquen su homólogo y se emparejen.
               • Cigoteno
                 • Cromosomas materno y paterno homólogos se aparean en toda su longitud punto por punto → entrecruzamiento → 23 bivalentes (dos cromosomas) → cuatro cromátidas → tétradas. Espacio entre cromosomas de 100-150 nm → complejo sinaptonémico. Los cromosomas sexuales X e Y no son totalmente homólogos → región seudoautosómica → permite apareamiento parcial y entrecruzamiento.
               • Paquiteno
                 • Entrecruzamiento entre cromátidas homólogas no hermanas. Recombinación génica catalizada por los nódulos de recombinación en el complejo sinaptonémico. Endonucleasa corta las dos cadenas de ADN de uno de los cromosomas homólogos → exonucleasa recorta los extremos 5' → generando extremos 3' protuberantes → invaden la doble cadena de ADN → sinapsis entre las cadenas sencillas y la doble hélice catalizado por Rad51. Formación de un entrecruzamiento reduce la probabilidad de que se produzca un segundo entrecruzamiento.
               • Diploteno
                 • Se desensamblan los ejes proteicos que forman el complejo sinaptonémico y los cromosomas homólogos empiezan a separarse; se mantienen unidos por los quiasmas → marcan el lugar donde ha habido recombinación → se repartan al azar.
               • Diacinesis
                 • Los quiasmas se desplazan hacia los extremos del bivalente → terminación de los quiasmas → nucléolo y MN desaparecen. Fibras del huso pueden unirse a los dos centrómeros de cada tetráda.
             • Resto de fases
               • Metafase I: pares de cromosomas homólogos migran hasta el plano ecuatorial → emparejados. Microtúbulos se unen a cinetocoros de las cromátidas hermanas se orientan hacia un mismo polo y las cromátidas no hermanas se orientan hacia polos opuestos. Quiasmas contribuyen a asegurar correcta orientación y segregación de cromosomas. Tetrádas al azar.
                 • Anafase I: separasa degrada cohesinas → disyunción. Cromátidas hermanas unidas por cohesinas aun por la shugoshina las protege hasta anafase II → microtúbulos tiran de los cinetocoros → dos cromátidas hermanas con su correspondiente centrómero → mismo polo.
                   • Telofase I: cromosomas con las dos cromátidas hermanas llegan a cada polo. Nucléolo reaparece, vuelve a formar MN. Citocinesis → forma dos células hijas con un número haploide de cromosomas. Reparto cromosómico al azar → célula hija reúne info. genética de origen paterno y materno.
           • Segunda división meiótica
             • Las dos células hijas recién formadas entran en breve interfase → ovocitos y espermatocitos de segundo orden presentan 2c de ADN → segunda división, no se produce fase S.
               • Semejante a división mitótica.
                 • Terminada la meiosis → cuatro células hijas, c/u poseerá una de las cuatro cromátidas que formaban c/tetráda. Proceso de diferenciación → cuatro espermátidas, formadas a partir del espermatocito primario → espermatozoides maduros → espermiogénesis. En gametos femeninos, solo una de las cuatro células hijas formadas a partir de un ovocito primario da lugar a un gameto maduro → ovogénesis → Primera división → ovocito II y primer corpúsculo polar → segunda división se completa si hay fecundación → Pronúcleo femenino del cigoto y segundo corpúsculo polar.

2. Muerte celular

   • Apoptosis
     • Sujeta a regulación por parte de la célula. Mecanismo innato → función de eliminar células que ya no son necesarias, o que se han desarrollado de forma inapropiada o en las que se ha producido un daño genético irreparable. Proceso controlado, activo y dependiente de energía.
       • Vía extrínseca
         • Se activa por actuación de moléculas externas. Cuando reciben señales por parte de células vecinas o cuando deja de estar sometida a factores inhibidores de apoptosis. Mediada por receptores de muerte TNFR → tras la unión de sus ligandos → señalización → apoptosis. Receptor Fas/CD95 → Fas induce activación del receptor. Inicio de señalización tiene lugar a través de dominio de muerte DD. Moléculas adaptadoras, FADD, propio DD → reclutadas por el receptor activo → DISC. Reclutamiento de procaspasa 8 al complejo DISC → proteólisis a la forma activa → caspasa 8 → inicia activación de caspasas efectoras → caspasa 3 → muerte celular. DFF → frangmenta el ADN.
       • Vía intrínseca o mitocondrial
         • Se induce mediante estrés celular y ausencia de factores de crecimiento. Daño de ADN. p53 → induce apoptosis si el daño es irreparable. p53 → eliminación de las células genéticamente anómalas y potencialemnte peligrosas. Sensores de daño del ADN → activación de ATR y ATM → Chk1 y Chk2 → fosforilación inactivante de cdc25 → detienen el ciclo en G2/M. Fosforilación de p53 por Chk2 → activación → aumento de p21 (detener ciclo). Apoptosis por p53 depende de activación de proteínas mediadoras PUMA o Noxa → aumento → activación de Bax y Bad (proapoptóticas) → inactivación de Bcl-2 y Bcl-xL (antiapoptóticas). Translocación a la mitocondria y formación de oligómeros → desestabiliza la membrana mitocondrial → formación de poros → liberación de citocromo c → se une a Apaf-1 → apoptosoma → activa procaspasa 9 → caspasa 9 → activa procaspasas 3, 7 y 6 → muerte celular.
           • Proteína Bid → unión entre las dos vías. Caspasa 8 de vía extrínseca → proteoliza a Bid → tBid → se transloca a la mitocondria → actúa junto Bax y Bak → liberación de citocromo c al citoplasma.
       • Moléculas reguladoras
         • Familia Bcl-2
           • antipoptóticas
             • Bcl-2 y Bcl-xL. Presencia de un dominio BH1, 2, 3 y 4 → función → secuestrar a sus homólogos proapoptóticos → formando heterodímeros. Impiden oligomerizació de la proteína proapotótica → impidiendo la muerte celular.
           • proapoptóticas
             • Con múltiples dominios
               • Bax y Bak. Poseen dominios BH1, 2 y 3. Mecanismo inductor de muerte celular implica formación de oligómeros por parte de Bax y Bak → crear poros en la membrana mitocondrial externa → libera citocromo c → apoptosis.
             • Subfamilia BH3 only
               • PUMA, Noxa, Bid, Bad y Bim. Único dominio: BH3. Actúan directamente como proteínas inductoras de apoptosis o mediante inactivación de proteínas antiapoptóticas.
         • Proteínas inhibidoras de apoptosis
           • IAP → ocho miembros - c-IAP1, c-IAP2, XIAP, survivina y NAIP. Interacción entre dominios BIR y las caspasas → actividad antiapoptótica a IAP. Dominio RING posee actividad ubiquitina ligasa E3 → IAP pueden catalizar la ubiquitinación de las caspasas 3 y 7 → degradación por proteosoma.
             • Actúan mediante unión a forma activa de las caspasas → inhibiendo capacidad de apoptosis. Unirse a forma inactiva de caspasa 9 → inhibiendo su procesamiento y su interacción con Apaf-1. Smac/Diablo se une a las IAP → previniendo la capacidad de unirse a caspasas → apoptosis.
         • Caspasas
           • Actividad catalítica depende de un residuo cisteína en un pentapéptido. Reconocen una secuencia tetrapeptídica en el sustrato y cortan después de un residuo de ácido aspártico. 12 caspasas. Procesos de apoptosis y de inflamación. Se sintetizan como cimógenos inactivos (procaspasas) con tres dominios: predominio, en el extremo N-terinal, eliminado para que se activela proteasa, interacciona con DED y CARD; dominio de la subunidad mayor y el extremo C-terminal contiene el dominio de la subunidad menor.
             • Inflamatorias: caspasas 1, 4 y 5 (dominio CARD)
             • Proapoptóticas: inducen apoptosis
               • Iniciadoras: caspasa 2 y 9, dominio CARD; caspasas 8 y 10 dominio DED → activan otras caspasas.
               • Efectoras: caspasas 3, 6 y 7 → proteolizan diversos sustratos celulares → apoptosis.
             • Regulación
               • Transcripcional: solo en algunos casos.
                 • Dependiente de energía: activación dependiente de disponibilidad de energía.
                   • Modificaciones postraduccionales: fosforilación por medio de cinasas.
                     • Por inhibición: por medio de IAP.
   • Necrosis
     • Muerte violenta, rápida y accidental → respuesta a una alteración severa de las condiciones ambientales o traumas físicos → inflamación.
   • Autofagia
     • Muerte celular controlada por la célula → implica autodigestión por parte de los lisosomas.

3. Nicole J. Castillo A01250561

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