Complemento

Complemento

1. El complemento es una parte central de la inmunidad innata que sirve como primera línea de defensa contra células huésped extrañas y alteradas. El sistema del complemento está compuesto por proteínas plasmáticas producidas principalmente por el hígado o proteínas de membrana expresadas en la superficie celular. El complemento opera en plasma, tejidos o dentro de las células

   • Funciones
     • - Desencadena y amplía reacciones inflamatorias - Atrae fagocitos por quimiotaxia - Eliminación de inmunocomplejos y células apoptóticas - Activación celular para matar microbios (ej. degranulación de mastocitos) - Opsonización - Destrucción microbiana directa (lisis) - Desarrollo eficaz de respuestas contra anticuerpos
   • Reguladores del complemento

2. Clásica

   • - Igs: inmunocomplejos con IgM, IgG1, IgG2, IgG3 - Virus: VIH, retrovirus, virus de estomatitis vesicular - Micoplasma - Polianiones al unirse a cationes - PO4^-3 (ADN, lípido A, cardiolipina) o SO4^-2 (dextran sulfato, heparina y condroitin sulfato)
     • Sólo IgM e IgG unidos a la superficie activan al complemento y requiere Ca++. IgM es la más eficaz pero IgG1 y 3 son los activadores más potentes
     • C1 es el primer componente formado por (C1qr2s2). El C1 sólo se activa cuando varios grupos de cabeza del C1q se han unido al Ac
       • La enzima C1s escinde C4
         • C4 es escindido en: C4a (anafilatoxina) y C4b (expone un grupo ester que se une covalentemente a la superficie de activación)
         • C4b se una a C2a
           • Complejo dependiente de Mg+2. C2a queda asociado a C4b en la superficie y C2b es una fragmento
           • C4b2a es la C3 convertasa de la vía clásica
             • C3a (anafilatoxina) y C3b (fragmento grande exponiendo un grupo tioéster lábil)
             • C4b2a3b es la C5 convertasa de la vía clásica
               • Se une y se escinde C5. C5a (la más pontente anafilatoxina) y C5b (asociado al complejo C4b2a3b)

3. Alterna

   • - Igs: inmunocomplejos con IgG, IgA o IgE - Virus: Epstein-Barr - Bacterias: grampositivas y negativas - Tripanosomas y Leishmania - Dextran sulfato, eritrocitos heterólogos y glúcidos complejos como cimosano
     • Siempre en un estado de activación de bajo nivel (activado constitutivamente) llamado “al ralentí”
     • C3 plasmático se hidroliza en C3(H2O) similar a C3b y con capacidad de unirse al Factor B (FB) en el plasma relacionado con el C2 de vía clásica, unión dependiente de iones Mg+2
       • C3 (H2O) unido a FB son sustrato para el Factor D (FD) enzima plasmática que corta FB del complejo C3bB
         • Ba es liberado y Bb es residual que se convierte en proteasa activa
         • El complejo C3bBb que es la C3 convertasa de la vía alternativa dirige un bucle de retroalimentación y amplificación que escinde más y más C3 en C3b formando más C3 convertasas (C3bBb)
           • El C3b se unen a la C3 convertasa
             • C3bBC3b que es la C5 convertasa de la vía alterna

4. Lecitina

   • - Virus: VIH - Bacterias: grampositivos y gramnegativos - Racimos de grupos terminales manosa y azúcares acetilados
     • A diferencia de la clásica, el complejo C1 es reemplazado por la unidad de reconocimiento lectina ligadora de manano (MLB) homóloga a C1q y serin proteasa asociada a MBL(MASP-2)
     • C1q y MBL son de la familia de las colectinas multicatenaria con cabezas globulares y actividad ligadora
       • La unidad MBL se une a glúcidos manosa
       • Ficolinas se unen a N-acetilglucosamina y azúcares glicosilados
       • Se une MBL o ficolinas a sus ligandos y producen activación autocatalítica activando a MASP2
         • MASP2 activa escinde a C4 y C2 dando lugar a C4b2a que es la C3 convertasa de la vía clásica para continuar por esta ruta

5. Enfermedades del Complemento

   • Fisiopatología
     • Manifestaciones Clínicas
       • Diagnóstico
         • Tratamiento
   • Deficiencia del complemento
     • Deficiencia de C1q
       • Proteína C1q disminuida o anormal (es decir, de bajo peso molecular) , ↓ C1r y/o ↓ C1s → incapacidad para formar el complejo C1 → alteración de la cascada de la vía clásica
         • Lesiones cutáneas recurrentes que empeoran con la exposición excesiva a la luz ultravioleta. Cataratas. Caída del cabello (pestañas, cejas, cuero cabelludo )
           • La neuroimagen puede mostrar vasculitis cerebral, atrofia cerebral y/o lesiones de los ganglios basales.
             • Deficiencia de C1q: el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas puede restaurar la producción fisiológica de C1q.
               • No hay tratamiento específico disponible Inmunización contra los patógenos más probables. Profilaxis antibiótica y tratamiento de infecciones. Inmunosupresión en pacientes con LES
             • Medición de los niveles de proteína sérica. Pruebas genéticas moleculares confirmatorias.
               • Análisis del complemento.- CH50: Evalúa la vía clásica (Deficiencia C1-C4 Bajo) - AH50: Evalúa la vía alterna (Sugiere deficiencia de factor B, D y properdina) - CH50 y CH50: Puede que haya afección de C3 o C5-C9
     • Deficiencia de C2
       • Tipo I.- Deleción en el gen C2 → C2 ausente
         • Tipo II.- mutación puntual del gen C2 → ↓ secreción de C2
           • Asintomático en la mayoría de los casos.
     • Deficiencia de C3
       • Disminución de C3b → alteración de la opsonización de patógenos y ↓ eliminación de complejos inmunes unidos a C3b
         • Infecciones infantiles graves y recurrentes (infecciones del tracto respiratorio superior, neumonía, meningitis) con bacterias encapsuladas (N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae )
     • Deficiencia terminal del Complemento (C5-C9)
       • Deterioro de la formación del complejo de ataque a la membrana debido a deficiencias en los factores del complemento terminal ( C5-C9 )
         • Mayor riesgo de recurrencia de Neisseria spp. infecciones
   • Deficiencia de los Regulares
     • Angioedema Hereditario
       • AD Cromosoma 11q12-q13, 1:50,000
         • Deficiencia del inhibidor de C1
           • Angioedema recurrente puede acompañarse de eritema marginatum Sin urticaria Episodios repetitivos e inexplicables de cólico, dolor abdominal y vómitos (93%) Edema laríngeo inexplicable. Puede iniciar en la infancia o en la adolescencia. Afecta por igual ambos sexos
             • - Antifibrinolíticos (Ácido Tranexámico o Ácido Aminocaproico) - Andrógenos atenuado (Danazol, Estanozolol o Oxandrolona) - Plasma fresco congelado (10-15 ml/kg) - Inhibidor C1 (Berinert) - Inhibidor de la Calicreína (Ecallantide) - Antagonista del receptor B2 (Icatibant)

6. Complejo de Ataque a la Membrana (MAC)

   • 5 proteínas globulares asociadas que se unen y forman poros para dar lugar al complejo de ataque a la membrana MAC
     • C5 queda unido a la convertasa al ser escindido y su fragmento C5b se unirá a C6 y después a C7 formando el complejo C5b67
       • Se liberará la convertasa a la que estaban unidos y se expondrá un sitio hidrófobo lábil para unirse a una membrana
       • La membrana capta a C8 plasmático y al final se unen copias de C9 (hasta 12) al complejo para dar lugar a MAC
         • Poro.- Mide 10 nm. Permite flujo de solutos y electrolitos. Por la presión osmótica alta interna puede hacer que la célula se hinche y explote

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