Agentes anticolinesterásicos (agonistas indiretos)

Agentes anticolinesterásicos (agonistas indiretos)

1. Receptores muscarínicos

   • Drogas de ação direta -> aprofundado em outro mapa mental
     • Ocupam e ativam recep. musc.
   • Drogas de ação indireta (anticolinesterásicos)
     • CENTRO ANIÔNICO: resp. por ligação. CENTRO ESTERÁSICO: Metabolizador da AChE, resp. por quebrar a enzima (inativar), quebrar o neurotransmissor.
     • Inibem a ação da acetilcolinesterase (↑ a transmissão colinérgica), aumentam os níveis de ACh e potencializam seus efeitos (reduzem sua degradação)
       • Alcoóis
         • Edrofônio
           • Usos: Miastenia grave (DIAGNÓSTICO); Duração de ação curta (demasiada curta para uso terapêutico, 5-15min); Principal local de ação: JNM;
       • Carbamatos e correlatos
         • Neostigmina
           • Duração de ação média (1-2h); PRINCIPAL: local de ação: JNM; Utilizada por via I.V. para REVERTER O BLOQUEIO NEUROMUSCULAR COMPETITIVO, utilizada para trat. da Miastenia grave; Ef. colaterais: viscerais (tb utilizado para tratar atonia da bexiga e íleo paralítico);
         • Piridostigmina
           • Duração de ação média; Local de ação: JNM; Adm. ORAL para trat. da Miastenia Grave (MAIS BEM ABSORVIDA QUE A NEOSTIGMINA, E COM DURAÇÃO DE AÇÃO UM POUCO MAIS PROLONGADA 3-6h);
             • ???? Foi administrado como antídoto nos soldados para proteção contra o possível envenamento com o gás do nervo (ex.: Sarin - organofosforados)
         • Fisostigmina
           • Glaucoma; 1-2h;
         • Ambenônio
           • Miastenia Grave; 4-8h;
         • Demecário
           • Glaucoma; Duração de ação 4-6h;
         • Donepezila
           • Alzheimer
         • Rivastigmina
           • Alzheimer
         • Galantamina
           • Alzheimer
         • Tacrina
           • Extinta - efeito hepatotóxico elevado
       • Organofosforados
         • Inibidores irreversíveis - compostos de fósforos pentavalentes (ligação muito mais estável, difícil de ser quebrada).
         • #Antídoto: Pralidoxima
           • Antídoto usado no envenamento causado por inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase. Possui sítio nucleofílico que interage com o sítio aniônico fosforilado da enzima (AChE fosforilada) quebrando a ligação, em altas doses podem inibir AChE.
         • Fostolina (DFP)
           • Provoca inativação praticamente irreversível da AChE; Elevada lipossolubilidade, baixa massa molecular e alta volatilidade facilitam a inalação, a absorção transdérmica e a penetração do SNC; Duração de ação: 100h;
         • Ecotiofato
           • Utilizado na forma de gotas oftálmicas no trat. do GLAUCOMA; Ação PROLONGADA (100h); Pode causar efeitos sistêmicos.
         • Sarin, Soman & Tabun (Gases dos nervos)
           • Estão entre as toxinas sintéticas mais potentes conhecidas, emprego atual insidioso em guerras e terrorismo.
       • 1º Alcalóide descoberto: Fisostigmina (eserina); Atravessa a barreira hematoencefálica (não apresentam carga);
         • Glaucoma; Reversão da paralisia dos fármacos bloqueadores neuromusculares competitivos (por atravessar a memb.);
       • #Antídoto: Atropina
         • Antagonista muscarínico; trata sintomas colinérgicos exacerbados (muscarínicos [depressão respiratória, convulsão, etc] e nicotínicos [Fraqueza, Fasciculações e paralisia]; (2-4mg/10min).

2. ↑ as concentrações de ACh inibindo a AChE

   • Estimulação das respostas dos recep. muscarínicos nos órgãos efetores autônomos;
   • Estimulação, seguida de depressão ou paralisia, de todos os gânglios autônomos e m. esq. (ações nicotínicas);
   • Estimulação, com depressão subsequente ocasional, dos receptores colinérgicos do SNC;

3. Localização das colinesterases

   • Acetilcolinesterase (AChE)
     • Cada AChE possui 4 subunidades (4 cadeias de polipeptídicas e cada cadeira possui um sítio ativo para a ACh), cada enzima é capaz de hidrolisar 4 ACh ao mesmo tempo.
     • DISTRIBUIÇÃO: Líquido cefalorraquidiano, JNM e sinápses colinérgicas
       • FUNÇÃO PRINCIPAL: Regulação da [ACh] livre nas terminações colinérgicas.
   • Butirilcolinesterase (BChE)
     • DISTRIBUIÇÃO: Plasma e tecidos (fígado, pele, cérebro, m. lisa gastrointestinal)
       • FUNÇÃO PRINCIPAL: Inativação de substâncias no plasma.

4. Resumo dos usos clínicos:

   • Atonia do m. liso do trato intestinal e da bexiga;
   • Glaucoma;
   • Miastenia gravis;
   • Reversão da paralisia dos fármacos bloqueadores neuromusculares competitivos;

5. Reações adversas: (S.L.U.D.E.)

   • Tratamento: Antagonista muscarínico (Atropina); reativador da AChE (Pralidoxima); ventilação mecânica...
   • Lacrimejamento;
   • Urina;
   • Diarréia;
   • Salivação;
   • Emese;
   • Cólicas;
   • Broncoconstrição;
   • Hipertensão/hipotensão (nicotínico);
   • Tremor, náusea, indução de convulsões no SNC;

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