Problema 6: Helmintos e Protozoários

Problema 6

• André e Cláudia, ambos com 29 anos, viajaram para o interior de Minas Gerais, para um trabalho voluntário em uma comunidade carente. As condições de higiene eram precárias, e acabavam fazendo Suas refeições na própria área de trabalho, alimentando-se com frutas, vegetais e legumes, plantados e colhidos no local. André tomou a frente na melhoria das condições sanitárias do local e Cláudia, responsável pela castração dos gatos que eram muitos na comunidade. Após duas semanas, André começou a apresentar tosse seca persistente, cujo sintoma desapareceu em 5 dias. Cerca de um mês depois, começou a apresentar dores abdominais do tipo cólicas, nas regiões epigástrica e mesogástrica, associado a hiporexia, náuseas e vômitos esporádicos. Procurou atendimento médico sendo solicitado hemograma e exame parasitológico de fezes (3 amostras em dias alternados). O exame revelou a presença de ovos de Ascaris lumbricoides e no hemograma apresentou eosinofilia. André foi medicado com melhora clínica após alguns dias. Cláudia, como tinha contato com muitos gatos e estava com adenomegalia cervical dolorosa, acabou sendo submetida ao teste de toxoplasmose, o qual revelou positivo.

Objetivos de Aprendizagem

• Citar as camadas da parede abdominal e intestinal relacionando com a anatomia do problema
• Caracterizar os protozoários
• - Trichonas vaginalis, Giardia lamblia
• - Entamoeba histolytica
• - Plasmodium
• - Trypanossoma cruzi e leishmania
• - Toxoplasmose gondii (descrever ciclo biológico)
• Caracterizar os helmintos
• Platelmintos
• - Trematodas: Schistosoma mansoni
• - Cestodas: Taenia solium e saginata
• Nematelmintos
• ​​​​​​​- Ascaris lumbricoides (descrever o ciclo biológico)
• - Enterobius vermiculares
• - Ancylostoma duodenale
• Definir hospedeiro definitivo e intermediário e identificar a importância do ciclo evolutivo
• Reconhecer os mecanismos de resposta inata aos parasitas
• Reconhecer os mecanismos de resposta adaptativa aos parasitas
• Caracterizar os mecanismos de agressão dos parasitas
• Caracterizar os mecanismos de escape dos parasitas

Citar as camadas da parede abdominal e intestinal

• A parede abdominal circunda a cavidade abdominal, funcionando como uma cobertura flexível e protegendo os órgãos internos de danos. Ela é limitada superiormente pelo processo xifoide e margens costais, posteriormente pela coluna vertebral e inferiormente pelos ossos pélvicos e ligamento inguinal.
• A parede abdominal pode ser dividida em duas partes: paredes abdominais anterolateral e posterior. Essa complexa estrutura é formada por várias camadas, de superficial para profunda: pele, fáscia superficial, músculos e suas respectivas fáscias e peritônio
• Camadas da parede abdominal de superficial para profundo:
• Pele
• Fáscia superficial
• Músculos
• Fáscia transversal
• Gordura extraperitoneal (fáscia extraperitoneal)
• Peritôneo

Definir hospedeiro definitivo e intermediário e identificar a importância do ciclo evolutivo

• Intermediário abriga um parasita na fase de larva
• Hospedeiro definitivo abriga um parasita na forma adulta
• Reprodução – se o parasita se reproduz assexuadamente, o hospedeiro é intermediário
• Se o parasita se reproduz sexuadamente, o hospedeiro é definitivo
• As fases de desenvolvimento do ciclo biológico incluem o período de maturação sexual do indivíduo. As formas que ocorrem estas transformações no indivíduo são diferentes de espécie para espécie. Sendo assim, as plantas, os animais, e demais modos de vida na terra têm diferentes ciclos de vida.
• A reprodução sexuada possibilita a variabilidade genética dentro da população, o que é fundamental para trabalhos de melhoramento genético na atividade pecuarista, por exemplo. Já a propagação assexuada é empregada em culturas vegetais para manter o padrão da espécie, como a clonagem de Eucalyptus.

Classificação e estrutura dos parasitas

• Os parasitos de seres humanos são classificados dentro de quatro reinos eucarióticos: Protozoa, Animalia (Metazoa), Fungi e Stramenopila (anteriormente denominando Chromista) (Tabela 76-2). Tradicionalmente, a classificação parasitária levou em consideração a morfologia de estruturas intracitoplasmáticas, como o núcleo, o tipo de organelas de locomoção e o modo de reprodução (Tabela 76-3). Mais recentemente, o novo consenso taxonômico tem sido baseado principalmente nos avanços do nosso entendimento da bioquímica e biologia molecular de organismos inferiores (p. ex., Protozoa, Fungi e Stramenopila). Comparações da subunidade menor do RNA ribossomal (SSU rRNA) e sequências de proteínas tornaram possível o arranjo de organismos dentro de grupos baseados nas distâncias evolutivas. Além disso, a identificação de certas organelas encontradas em células eucarióticas, com suas origens procarióticas, tornou possível organizar todos os organismos vivos em um esquema taxonômico realístico e evolutivamente sólido. Organismos pertencentes aos reinos Protozoa e Stramenopila são animais nos quais as funções vitais ocorrem em uma única célula. Os microsporídios também são organismos unicelulares e foram previamente classificados como protozoários; entretanto, atualmente se acredita que eles estejam mais proximamente relacionados com os fungos do que com os protozoários, e os microsporídios têm sido reclassificados como pertencentes ao reino Fungi. Apesar desta reclassificação, existe relutância entre os parasitologistas em ceder esse grupo, enquanto micologistas estão relutantes em aceitá-lo. Portanto, por questões históricas, bem como estabelecidas razões diagnósticas, epidemiológicas e terapêuticas, manteremos a discussão dos microsporídios em conjunto com o reino Protozoa, com o entendimento de que eles são mais relacionados com os fungos. Os membros do reino Animalia, também conhecidos como metazoários, são animais multicelulares nos quais as funções vitais ocorrem em estruturas celulares organizadas como sistemas de órgãos e tecidos.

Objetivo 2: Caracterizar os protozoários

• Os protozoários são microrganismos simples que variam em tamanho de 2 a 100 µm. Possuem protoplasma envolto por uma membrana celular e contendo inúmeras organelas, incluindo um núcleo delimitado por membrana, um retículo endoplasmático, grânulos de armazenamento de nutrientes e vacúolos contráteis e digestivos. O núcleo contém cromatina agrupada ou dispersa e um cariossoma central. Órgãos de motilidade variam de simples extrusões citoplasmáticas ou pseudópodes a estruturas mais complexas, como flagelos ou cílios. O reino Protozoa compreende 13 subgrupos principais, ou filos, sete dos quais têm importância na parasitologia médica.

Os Flagelados: Metamonada, Parabasalia, Percolozoa e Euglenozoa

• Previamente agrupados no antigo subfilo Mastigophora, os flagelados são agora distribuídos em quatro filos: Metamonada, Parabasalia, Percolozoa e Euglenozoa. Os flagelados movimentam-se por meio de seus flagelos, que se assemelham a chicotes. O número e a posição dos flagelos variam grandemente nas diferentes espécies. Além disso, estruturas especializadas associadas aos flagelos podem produzir uma aparência morfológica característica, que pode ser útil na identificação das espécies.

Amoebozoa

• O filo Amoebozoa, englobando as amebas, é equivalente ao antigo subfilo Sarcodina. A locomoção das amebas é realizada pela extrusão de pseudópodes (“falsos pés”). As amebas são fagocíticas e contêm mitocôndrias com cristas tubulares.

Sporozoa

• Os organismos do filo Sporozoa são frequentemente referidos como Apicomplexa ou Coccidia. O filo Sporozoa inclui um grande grupo de protozoários de reprodução sexuada e formadores de esporos, com comparáveis ciclos de vida e morfologias semelhantes ao nível da microscopia eletrônica. Esses organismos possuem um sistema de organelas produtor de substâncias na extremidade apical que os auxiliam a penetrar nas células do hospedeiro e, dessa forma, tornam-se parasitos intracelulares.

Ciliophora

• O filo Ciliophora consiste em ciliados, incluindo uma grande variedade de espécies de vida livre e simbióticas. A locomoção dos ciliados envolve o movimento coordenado de fileiras de estruturas semelhantes a fios de cabelo, ou cílios. Os cílios são estruturalmente semelhantes aos flagelos, mas geralmente mais curtos e numerosos. Alguns ciliados são multinucleados. O único ciliado parasito de seres humanos, Balantidium coli, contém dois núcleos: um macronúcleo grande e um micronúcleo pequeno.

Stramenopila (anteriormente Chromista)

• O reino Stramenopila foi criado para acomodar diversos organismos semelhantes a plantas, na maioria algas, que originalmente eram quimeras entre hospedeiros biflagelados eucarióticos e algas vermelhas simbióticas que perderam seus cloroplastos ao longo da evolução, mas que ainda retêm elementos de seus ancestrais, as algas vermelhas. Apesar de ter previamente migrado entre os reinos Fungi e Protozoa, Blastocystis spp. é atualmente alocado no reino Stramenopila (filo Bigyra, classe Blastocystea) com base em análises do rRNA 18S e outras evidências moleculares.

Fisiologia e replicação

• As necessidades nutricionais dos protozoários parasitos são geralmente simples e requerem a assimilação de nutrientes orgânicos. As amebas, os ameboflagelados e outros protozoários realizam esta assimilação pelo processo mais primitivo de pinocitose ou fagocitose de moléculas solúveis ou particuladas (Tabela 76-3). O material englobado é inserido em vacúolos digestivos. Os flagelados e ciliados geralmente ingerem nutrientes através de um local ou estrutura definida, o perístoma ou citóstoma. Outros parasitos unicelulares, como os microsporídios intracelulares, assimilam nutrientes por simples difusão. O conteúdo alimentar ingerido pode ser retido em grânulos intracitoplasmáticos ou em vacúolos. As partículas não digeridas e os resíduos podem ser eliminados da célula pela extrusão do material na superfície celular. A respiração na maioria dos protozoários parasitos é realizada por meio de processos anaeróbios facultativos.
• Para garantir a sobrevivência em condições ambientais hostis ou desfavoráveis, muitos protozoários parasitos desenvolvem-se na forma cística, a qual é menos metabolicamente ativa. O cisto é circundado por uma parede celular externa espessa, capaz de proteger o organismo de danos físicos e químicos letais. A forma cística é uma parte integrante do ciclo de vida de muitos protozoários parasitos e facilita a transmissão do organismo de um hospedeiro para outro no ambiente externo (Tabela 76-4). Parasitos que não são capazes de formar cistos dependem da transmissão direta de hospedeiro para hospedeiro ou requerem um artrópode vetor para completar seu ciclo de vida
• Além da formação do cisto, muitos protozoários parasitos desenvolveram mecanismos elaborados para evadir a resposta imune, os quais os permitem responder ao ataque do sistema imune do hospedeiro, por meio de modificações contínuas dos seus antígenos de superfície, dessa forma garantindo a sobrevivência no hospedeiro. A reprodução entre os protozoários ocorre geralmente por fissão binária simples (merogonia), embora o ciclo de vida de alguns representantes do filo, como os esporozoários, inclua ciclos de múltipla fissão (esquizogonia) alternando com um período de reprodução sexuada (esporogonia ou gametogonia).

Amebas

• As amebas são microrganismos unicelulares primitivos. O ciclo biológico delas é relativamente simples e está dividido em dois estágios: o estágio ativamente móvel de alimentação (trofozoíta) e o estágio quiescente, resistente e infectante (cisto). A replicação ocorre por fissão binária (há uma divisão do trofozoíta) ou por meio do desenvolvimento de numerosos trofozoítas dentro do cisto maduro multinucleado. A movimentação ocorre através da extensão de um pseudópode (“falso pé”), na qual o ectoplasma celular sofre uma extrusão e o resto da célula é puxado em um movimento parecido com a movimentação de um caracol, seguindo o pseudópode. Os trofozoítas ameboides permanecem ativamente móveis enquanto o ambiente for favorável. A forma de cisto se desenvolve quando há queda da temperatura ou da umidade do ambiente.
• A maioria das amebas encontradas no homem são organismos comensais (Entamoeba coli, E. hartmanni, E. dispar, E. moshkovskii, E. gingivalis, Endolimax nana, Iodamoeba bütschlii). Entretanto, a Entamoeba histolytica é um importante patógeno humano. Outras amebas, particularmente Entamoeba polecki, podem causar doença no homem, porém raramente são isoladas. A patogenicidade de Blastocystis spp. ainda é controversa. Algumas amebas de vida livre (Naegleria fowleri, espécies de Acanthamoeba) estão presentes no solo, em pequenos reservatórios de água fresca e morna ou em piscinas, podendo ser patógenos oportunistas do ser humano, causando meningoencefalite ou ceratite.

Fisiologia e replicação

• As necessidades nutricionais dos helmintos parasitos são supridas pela ingestão ativa de tecido e/ou fluidos do hospedeiro, com resultante destruição tecidual, ou pela absorção passiva dos nutrientes dos fluidos circunjacentes e conteúdos intestinais (Tabela 76-3). A motilidade muscular de muitos helmintos consome considerável energia e os vermes rapidamente metabolizam carboidratos. Os nutrientes são armazenados na forma de glicogênio, cujo estoque é bastante elevado na maioria dos helmintos. Semelhante à dos protozoários, a respiração dos helmintos é primariamente anaeróbia, apesar das larvas poderem necessitar de oxigênio.
• Uma proporção significativa das necessidades energéticas dos helmintos é dedicada a manter o processo reprodutivo. Muitos vermes são bastante prolíficos, produzindo tanto quanto 200.000 descendentes a cada dia. Em geral, os helmintos parasitos depositam ovos (ovíparos), apesar de poucas espécies poderem parir larvas vivas (vivíparos). As larvas resultantes são sempre morfologicamente distintas dos parasitos adultos e devem passar por diversos estágios de desenvolvimento ou mudas antes de atingir o estágio adulto.
• A principal barreira protetora para a maioria dos helmintos é a camada externa resistente (cutícula ou tegumento). Os vermes também podem secretar enzimas que destroem as células do hospedeiro e neutralizam os mecanismos de defesas imunológicas e celulares. Semelhante aos protozoários parasitos, alguns helmintos têm a habilidade de alterar as propriedades antigênicas de suas superfícies externas e, portanto, evadir-se à resposta imune do hospedeiro. Isto é em parte conseguido pela incorporação de antígenos do hospedeiro em sua camada cuticular externa. Dessa forma, o verme evita o reconhecimento imunológico e, em algumas doenças (p. ex. esquistossomíase), isso permite que o parasito sobreviva no hospedeiro por décadas.

Entamoeba histolytica: Fisiologia e Estrutura

• As formas císticas e trofozoíticas de E. histolytica são detectadas em amostras fecais de pacientes infectados (Fig. 81-1). Os trofozoítas também podem ser encontrados nas criptas do intestino grosso. Em fezes “líquidas ou diarreicas” frescas podem ser observados trofozoítas ativamente móveis, enquanto em fezes formadas geralmente são encontrados apenas cistos. Para o diagnóstico da amebíase, é importante fazer a distinção entre trofozoítas e cistos de E. histolytica e de amebas comensais

Patogênese

• Após a ingestão, os cistos passam pelo estômago onde a exposição ao ácido gástrico estimula a liberação dos trofozoítas patogênicos no duodeno. Os trofozoítas se dividem e produzem uma extensa necrose local no intestino grosso. A base dessa destruição tecidual ainda não é completamente compreendida, embora seja atribuída à produção de uma citotoxina. A fixação dos trofozoítas de E. histolytica às células do hospedeiro através de uma proteína de adesão inibida por galactose é necessária para que ocorra citólise e necrose tecidual. A lise de células epiteliais do cólon, neutrófilos, linfócitos e monócitos do hospedeiro humano causada por trofozoítas é associada a uma alteração letal da permeabilidade da membrana plasmática nestas células, que resulta em aumento irreversível dos níveis de cálcio intracelular. A liberação dos constituintes tóxicos de neutrófilos após sua lise pode contribuir para a destruição do tecido. São observadas ulcerações em forma de frasco na mucosa intestinal com inflamação, hemorragia e infecção bacteriana secundária. Pode haver invasão profunda da mucosa que se estende para dentro da cavidade peritoneal. Em consequência, pode haver o envolvimento secundário de outros órgãos, primariamente o fígado, mas também dos pulmões, do cérebro e do coração. A amebíase extraintestinal está associada aos trofozoítas. As amebas são encontradas somente em ambientes com baixa pressão de oxigênio, uma vez que protozoários não sobrevivem na concentração de oxigênio ambiental
• ]A ligação de lectina, as análises de zimodemo e do genoma do ácido desorribonucleico (DNA) e a coloração com anticorpos monoclonais específicos são utilizadas como marcadores para identificar cepas invasivas de E. histolytica. Atualmente sabe-se que a ameba identificada morfologicamente como E. histolytica na verdade corresponde a três espécies diferentes. A espécie patogênica é a E. histolytica e as não patogênicas são E. dispar e E. moshkovskii. Os padrões de zimodemo e as diferenças bioquímicas, moleculares e imunológicas são estáveis e sustentam a existência das três espécies. É digno de nota que estas três espécies são indistinguíveis morfologicamente umas das outras.

Epidemiologia

• A E. histolytica apresenta uma distribuição mundial. Apesar de ser encontrada em áreas frias, como Alasca, Canadá e Leste Europeu, sua incidência é maior em regiões tropicais e subtropicais que possuem condições sanitárias precárias e água contaminada. A prevalência média de infecção nestas áreas está entre 10% e 15%, e cerca de 50% da população está infectada em alguns locais. Muitos indivíduos infectados são portadores assintomáticos que constituem reservatórios para disseminação de E. histolytica. A prevalência da infecção nos Estados Unidos é de 1% a 2%.
• Pacientes infectados com E. histolytica eliminam trofozoítas não infectantes e cistos infectantes nas fezes. Os trofozoítas não podem sobreviver no meio ambiente nem durante o transporte pelo estômago quando ingeridos. Por isso, a principal fonte de contaminação de água e comida é o portador assintomático que elimina os cistos. Isto é particularmente um problema em hospitais para doentes mentais, em acampamentos militares e de refugiados, prisões e creches e asilos lotados. Moscas e baratas também podem servir de vetores para a transmissão dos cistos de E. histolytica. Esgoto contendo cistos pode contaminar sistemas de água, poços, nascentes e áreas agrícolas onde dejetos humanos são utilizados como fertilizantes. Finalmente, os cistos podem ser transmitidos pela prática sexual oral-anal, e há prevalência de amebíase na população homossexual. A transmissão direta dos trofozoítas em relações sexuais pode produzir amebíase cutânea.

Síndromes Clínicas

• O desfecho da infecção pode resultar em um estado de portador, de amebíase intestinal ou extraintestinal. Se a cepa de E. histolytica tem virulência baixa, se a concentração do inóculo é pequena ou se o sistema imunológico do paciente está intacto, os organismos podem se reproduzir e os cistos podem ser evacuados junto com as fezes sem a ocorrência de sintomas clínicos. Embora as infecções por E. histolytica possam ser assintomáticas, a maioria dos indivíduos assintomáticos está infectada com E. dispar ou E. moshkovskii não invasivas, conforme caracterizado por meio de padrões específicos de isoenzimas (zimodemos), ensaios baseados no DNA, suscetibilidade à lise mediada pelo complemento e incapacidade de aglutinação na presença da lectina concavalina A. A detecção de portadores de E. histolytica em áreas de baixa endemicidade tem importância para fins epidemiológicos
• Pacientes com amebíase intestinal desenvolvem sintomas clínicos relacionados à destruição tecidual localizada no intestino grosso. Estes incluem dor abdominal, câimbras e colite com diarreia. A doença mais grave se caracteriza pela ocorrência de várias evacuações com sangue nas fezes por dia. Pacientes com amebíase extraintestinal apresentam sinais sistêmicos de infecção (febre, leucocitose, calafrios). Primeiramente há o envolvimento do fígado porque os trofozoítas presentes no sangue são removidos conforme passam por este órgão. É comum haver formação de abscesso (Caso Clínico 81-1). O lobo hepático direito é o mais comumente envolvido. Observa-se dor sobre a região do fígado com hepatomegalia e elevação do diafragma.

Ciclo de vida da Entamoeba histolytica

Flagelados

• Os flagelados de significado clínico incluem Giardia lamblia (duodenalis/intestinalis), Dientamoeba fragilis e Trichomonas vaginalis. Flagelados comensais não patogênicos, como Chilomastix mesnili (entérico) e Trichomonas tenax (oral), também podem ser observados. Organismos de Giardia, assim como E. histolytica, apresentam os estágios de cisto e trofozoítas em seus ciclos biológicos. Já em espécies de Trichomonas e de Dientamoeba não são observados cistos. Diferentemente das amebas, os flagelados se movem por movimentação rápida do flagelo que impulsiona os organismos em ambientes fluidos. Doenças causadas por flagelados são primeiramente o resultado de irritação mecânica e inflamação. Por exemplo, G. lamblia (duodenalis/intestinalis) fixa-se às vilosidades intestinais com um disco adesivo, resultando em dano tecidual localizado. A invasão do tecido com extensiva destruição, como se observa na infecção por E. histolytica, raramente é observada nas infecções por flagelados

Giardia lamblia (G. duodenalis; G. intestinalis): Fisiologia e Estrutura

• Trofozoíta (A) e cisto (B) de Giardia lamblia. Os trofozoítas medem 9 a 12 μm de comprimento e 5 a 15 μm de largura. Flagelos estão presentes, bem como dois núcleos com grandes cariossomas centrais, um grande disco ventral de sucção para fixação do parasito às vilosidades intestinais, e dois corpos parabasais oblongos abaixo dos núcleos. Amorfologia dá a impressão de que os trofozoítas estão olhando na direção do observador. Os cistos são menores – 8 a 12 μm de comprimento por 7 a 10 μm de largura. Núcleos e corpos parabasais estão presentes

Patogênese

• A infecção por G. lamblia se inicia pela ingestão dos cistos (Fig. 81-4). Estima-se que a dose infectante mínima para o homem seja de 10 a 25 cistos. O ácido gástrico estimula o rompimento dos cistos com liberação dos trofozoítas no duodeno e no jejuno, onde os organismos se multiplicam por fissão binária. Os trofozoítas podem se fixar nas vilosidades intestinais por meio de um proeminente disco ventral de sucção. Embora as pontas das vilosidades possam parecer achatadas e ser observada uma inflamação na mucosa com hiperplasia dos folículos linfoides, não ocorre necrose tecidual. Além disso, a disseminação metastática da doença além do trato gastrointestinal é muito rara.

Epidemiologia

• A distribuição das espécies de Giardia é mundial, e estes flagelados apresentam uma distribuição silvestre ou “selvagem” em muitos córregos, lagos e refúgios de montanha. Esta distribuição silvestre é mantida em animais-reservatório, tais como castores e ratos almiscarados. A giardíase é adquirida pelo consumo de água contaminada tratada inadequadamente, ingestão de vegetais e frutas crus contaminados, ou pela transmissão direta de uma pessoa a outra por via fecal-oral ou oral-anal. O estágio de cisto é resistente às concentrações de cloro (uma a duas partes por milhão) empregadas na maioria dos estabelecimentos de tratamento de água. Por isso, o tratamento correto da água deve incluir reagentes químicos mais filtração.
• Os fatores de risco associados à infecção por Giardia incluem condições sanitárias precárias, viagem a áreas sabidamente endêmicas, consumo de água tratada de forma inadequada (p. ex., de córregos de montanha contaminados), creches e prática de sexo oral-anal. Podem ocorrer infecções sob a forma de surtos e endêmicas em creches e outros cenários institucionais e entre os membros das famílias de crianças infectadas. Para o controle da infecção nestas situações é importante dar atenção especial à lavagem das mãos e ao tratamento de todos os indivíduos infectados.

Síndromes Clínicas

• A infecção por Giardia pode resultar em transporte assintomático (observado em cerca de 50% dos indivíduos infectados) ou em doença sintomática que compreende desde uma diarreia moderada até a síndrome da má absorção (Caso Clínico 81-2). O período de incubação antes do desenvolvimento da doença sintomática varia de 1 a 4 semanas (em média 10 dias). O aparecimento da doença é repentino, com uma diarreia aquosa e de odor desagradável, cólicas abdominais, flatulência e esteatorreia. Sangue e pus raramente estão presentes em amostras de fezes, o que é compatível com a ausência de destruição tecidual. Geralmente há uma recuperação espontânea após 10 a 14 dias, embora uma doença mais crônica com recaídas múltiplas possa ocorrer. Isto é um problema em especial para pacientes com deficiência de imunoglobulina A ou divertículos intestinais.

Ciclo de vida de Giardia lamblia

Trichomonas vaginalis: Fisiologia e Estrutura

• T. vaginalis não é um protozoário intestinal, mas sim o causador de infecções urogenitais. Os quatro flagelos e uma curta membrana ondulante são responsáveis por sua motilidade. T. vaginalis existe apenas sob a forma de trofozoíta e é encontrado na uretra e na vagina das mulheres e na uretra e glândula prostática dos homens.

Epidemiologia

• Este parasito apresenta uma distribuição mundial, sendo a relação sexual o principal meio de transmissão da infecção (Fig. 81-5). Ocasionalmente, as infecções são transmitidas por fômites (toalhas, vestuário), embora este tipo de transmissão seja limitado pela labilidade da forma trofozoítica. Crianças podem ser infectadas pela mãe durante o nascimento, quando da passagem pelo canal de parto. A prevalência desse flagelado em países desenvolvidos é de 5% a 20% em mulheres e de 2% a 10% em homens

Síndromes Clínicas

• A maioria das mulheres infectadas é assintomática ou tem um corrimento vaginal escasso e aquoso. Pode ocorrer vaginite com uma inflamação mais extensa e erosão do revestimento epitelial associada a prurido, ardência e micção dolorosa. Homens primariamente são portadores assintomáticos que servem de reservatório para a infecção em mulheres. Contudo, ocasionalmente os homens podem apresentar uretrite, prostatite e outros problemas do trato urinário.

Ciclo de vida de Trichomonas vaginalis

Síndromes Clínicas

• A maioria das mulheres infectadas é assintomática ou tem um corrimento vaginal escasso e aquoso. Pode ocorrer vaginite com uma inflamação mais extensa e erosão do revestimento epitelial associada a prurido, ardência e micção dolorosa. Homens primariamente são portadores assintomáticos que servem de reservatório para a infecção em mulheres. Contudo, ocasionalmente os homens podem apresentar uretrite, prostatite e outros problemas do trato urinário.

Ciliados

• O protozoário intestinal Balantidium coli é o único membro do grupo de ciliados que é patogênico para o homem. A doença produzida por B. coli é semelhante à amebíase, uma vez que os organismos produzem substâncias proteolíticas e citotóxicas que promovem invasão tecidual e ulceração intestinal.

Esporozoa (coccídios)

• Esporozoa constitui um grupo muito grande chamado Apicomplexa ou Coccidia, e alguns de seus membros são discutidos nesta seção junto com os parasitos intestinais e outros serão discutidos juntamente com parasitos do sangue e dos tecidos. Todos os esporozoários demonstram características típicas, especialmente a existência de reprodução assexuada (esquizogonia) e sexuada (gametogonia). A maioria dos membros do grupo também compartilha hospedeiros alternativos; por exemplo, na malária, mosquitos abrigam o ciclo sexuado e humanos, o ciclo assexuado. Os esporozoários intestinais discutidos neste capítulo são espécies de Cystoisospora (anteriormente Isospora), Sarcocystis, Criptosporidium e Cyclospora.

Espécies de Plasmodium

• Os plasmódios são parasitos coccídios ou esporozoários das células do sangue e, como ocorre com outros coccídios, exigem dois hospedeiros: o mosquito, para os estágios de reprodução sexuada, e o homem e outros animais, para os estágios de reprodução assexuada. A infecção por Plasmodium spp. (i.e., malária) é responsável por 1 a 5 bilhões de episódios febris e por 1 a 3 milhões de mortes anualmente, sendo 85% na África
• As cinco espécies de plasmódios que infectam os humanos são P. falciparum. P. knowlesi, P. vivax, P. ovale e P. malariae (Tabela 82-1). Estas espécies compartilham um ciclo biológico comum, conforme ilustrado na Figura 82-1. A infecção humana inicia com a picada de um mosquito Anopheles, que introduz os esporozoítos infectantes do plasmódio no sistema circulatório por meio de sua saliva. Os esporozoítos são transportados até as células parenquimatosas do fígado, onde ocorre a reprodução assexuada (esquizogonia). Esta fase do crescimento é denominada ciclo exoeritrocítico e tem duração de 8 a 25 dias, dependendo da espécie de plasmódio. Algumas espécies (p. ex., P. vivax, P. ovale) podem estabelecer uma fase hepática dormente na qual os esporozoítos (chamados de hipnozoítos ou formas adormecidas) não se dividem. A presença destes plasmódios viáveis pode levar à recaída de infecções depois de meses e até anos da doença clínica inicial (recaídas de malária). Os hepatócitos eventualmente se rompem, liberando plasmódios (chamados de merozoítos neste estágio), que por sua vez se fixam a receptores específicos na superfície dos eritrócitos e entram nas células, iniciando, assim, o ciclo eritrocítico.
• A replicação assexuada progride através de uma série de estágios (trofozoíto jovem, trofozoíto maduro, esquizonte) que culminam na ruptura do eritrócito com liberação de até 24 merozoítos, que iniciam outro ciclo de replicação ao infectarem outros eritrócitos. Alguns merozoítos também se desenvolvem nos eritrócitos em gametócitos masculinos e femininos. Se um mosquito ingere gametócitos masculinos e femininos maduros quando realiza a hematofagia, o ciclo reprodutivo sexuado da malária pode ser iniciado, com eventual produção de esporozoítos infecciosos para o homem. Este estágio de reprodução sexuada no mosquito é necessário para a manutenção da malária em uma população
• A maioria dos casos de malária observada nos Estados Unidos é adquirida por meio de visitantes ou de residentes de países onde a doença é endêmica (malária importada). Entretanto, o vetor adequado, o mosquito Anopheles, é encontrado em várias regiões dos Estados Unidos e a transmissão doméstica da doença tem sido observada (malária introduzida). Além da transmissão por mosquitos, a malária também pode ser adquirida por transfusões de sangue proveniente de um doador infectado (malária de transfusão). Este tipo de transmissão também pode ocorrer entre usuários de drogas que compartilham agulhas e seringas. A aquisição por via congênita, embora rara, também é um meio possível de transmissão (malária congênita).

Ciclo biológico de espécies de Plasmodium.

Toxoplasma gondii

• Toxoplasma gondii é um coccídio parasito típico, relacionado a Plasmodium, Cystoisospora e outros membros do filo Esporozoa. T. gondii é um parasito intracelular encontrado em uma grande variedade de animais, incluindo pássaros e humanos. Só existe uma espécie, parecendo apresentar pouca variação entre as cepas. O hospedeiro que atua como reservatório essencial de T. gondii é o gato doméstico comum e outros felinos.

Fisiologia e Estrutura

• Os organismos se desenvolvem nas células intestinais do gato, bem como durante o ciclo extraintestinal com a passagem para os tecidos através da circulação sanguínea (Fig. 82-7). Os organismos do ciclo intestinal são eliminados nas fezes do gato e amadurecem se transformando em cistos infectantes no meio ambiente dentro de 3 a 4 dias. Estes oocistos são semelhantes aos de Cystoisospora belli, o protozoário parasito intestinal humano, podendo ser ingeridos por camundongos e outros animais (inclusive o ser humano) e produzir infecção aguda e crônica em vários tecidos, incluindo o cérebro. Nos gatos, a infecção se estabelece quando o animal ingere tecidos de roedores infectados
• Algumas formas infectantes (trofozoítos) do oocisto se desenvolvem como tipos delgados e em crescente, chamados de taquizoítos. Essas formas que se multiplicam rapidamente são responsáveis pela infecção inicial e pela lesão tecidual. Formas menores e de crescimento lento chamadas de bradizoítos também se desenvolvem e formam cistos nas infecções crônicas.

Epidemiologia

• A infecção humana por T. gondii é ubíqua; porém tem se tornado mais aparente que certos indivíduos imunocomprometidos (pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida [AIDS]) são mais propícios ao desenvolvimento de manifestações graves. A grande variedade de animais que abrigam o organismo, carnívoros e herbívoros, bem como pássaros, contribui para transmissão amplamente disseminada.
• O ser humano pode ser infectado a partir de duas fontes: (1) ingestão de carne cozida de forma inadequada, obtida de animais que servem de hospedeiros intermediários, e (2) ingestão dos oocistos infectantes a partir das fezes de um gato contaminado. Estudos sorológicos mostram uma prevalência maior em populações humanas em que o consumo de carne crua ou de caldos de carne é popular. Destaca-se o fato de que testes sorológicos de populações humanas e de roedores são negativos nas poucas áreas geográficas onde não existem gatos. Surtos de toxoplasmose nos Estados Unidos geralmente são determinados por carne malcozida (p. ex., hambúrguer), assim como pelo contato com fezes de gato.
• A infecção transplacentária pode ocorrer na gravidez, tanto a partir da infecção adquirida por meio da ingestão de carne e de caldos de carne como por meio do contato com as fezes de gato. A infecção transplacentária a partir de uma mãe infectada tem efeito devastador sobre o feto. A infecção através da transfusão de sangue contaminado pode ocorrer, mas não é comum. O compartilhamento de agulhas entre usuários de drogas injetáveis também pode facilitar a transmissão de Toxoplasma.
• Embora a taxa de soroconversão seja similar entre os indivíduos em uma mesma localização geográfica, a taxa de infecção grave é afetada dramaticamente pelo estado imunológico do indivíduo. Pacientes com defeitos de imunidade celular, principalmente aqueles que estão infectados com HIV, ou que passaram por um transplante de órgão ou por uma terapia imunossupressora, são mais propensos a ter uma doença disseminada ou uma doença do sistema nervoso central (SNC). Neste caso, geralmente se acredita que a enfermidade seja causada mais pela reativação de uma infecção prévia latente do que por uma nova exposição ao organismo.

Síndromes Clínicas

• A maioria das infecções por T. gondii são benignas e assintomáticas, com os sintomas ocorrendo à medida que o parasito se move do sangue para os tecidos, onde se torna um parasito intracelular. Quando ocorre uma doença sintomática, a infecção é caracterizada por destruição celular, reprodução de mais organismos e eventual formação de cistos. Muitos tecidos podem ser afetados; entretanto, o organismo tem uma predileção especial pelas células do pulmão, coração, órgãos linfoides e SNC, incluindo os olhos
• Os sintomas de doença aguda são calafrios, febre, dor de cabeça, mialgia, linfadenite e fadiga. Os sintomas ocasionalmente se assemelham aos da mononucleose infecciosa. Na doença crônica, os sinais e sintomas são linfadenite, ocasionalmente erupções, evidência de hepatite, encefalomielite e miocardite. Em alguns casos, há uma coriorretinite que pode levar à cegueira.
• A infecção congênita com T. gondii também ocorre em bebês nascidos de mães infectadas durante a gravidez. Se ocorrer uma infecção no primeiro trimestre, o resultado será um aborto espontâneo, natimorto ou doença grave. As manifestações que o bebê infectado após o primeiro trimestre apresenta são epilepsia, encefalite, microcefalia, calcificações intracranianas, hidrocefalia, retardo psicomotor ou mental, coriorretinite, cegueira, anemia, icterícia, erupções, pneumonia, diarreia e hipotermia. Os bebês podem ser assintomáticos ao nascimento, somente desenvolvendo a doença meses ou anos mais tarde. Na maioria das vezes essas crianças desenvolvem coriorretinite com ou sem cegueira ou outros problemas neurológicos, incluindo retardo, ataques epiléticos, microcefalia e perda auditiva
• Em pacientes imunocomprometidos e mais velhos, observa- se um espectro diferente da doença. A reativação de toxoplasmose latente é um problema especial para estas pessoas. Os sintomas apresentados na infecção por Toxoplasma em pacientes imunocomprometidos geralmente são neurológicos, mais frequentemente consistentes com uma encefalopatia difusa, meningoencefalite ou lesões da massa cerebral. A reativação da toxoplasmose cerebral tem emergido como a principal causa de encefalite em pacientes com AIDS. A doença geralmente é multifocal, com mais de uma lesão aparecendo no cérebro ao mesmo tempo. Os sintomas estão relacionados à localização das lesões e podem ser hemiparesia, ataques epiléticos, comprometimento visual, confusão e letargia. Outros sítios de infecção relatados foram olho, pulmão e testículo. Apesar de a doença ser predominante em pacientes aidéticos, também pode ocorrer com manifestações similares em outros pacientes imunocomprometidos, em particular naqueles que receberam transplante de órgão sólido.

Ciclo biológico de Toxoplasma gondii

Leishmania

• Leishmania são parasitos intracelulares obrigatórios que são transmitidos de um animal para o homem ou de um homem a outro pela picada de uma fêmea do mosquito-palha. Dependendo da área geográfica, muitas espécies diferentes podem infectar o homem, produzindo uma variedade de doenças que incluem desde formas cutâneas, cutâneas difusas, e mucocutâneas a formas viscerais (Tabela 82-2). Novas espécies de Leishmania estão sendo frequentemente detectadas. Enquanto a literatura antiga focava três espécies principais, L. donovani (leishmaniose visceral), L. tropica (leishmaniose cutânea) e L. braziliensis (leishmaniose cutânea), a atual taxonomia da leishmaniose está em estado de fluxo. Atualmente a diferenciação das espécies se baseia mais em técnicas moleculares do que na distribuição geográfica e na apresentação clínica

Fisiologia e Estrutura

• Os ciclos de vida das leishmânias são muito semelhantes (Fig. 82-10), enquanto as infecções associadas diferem quanto à epidemiologia, aos tecidos afetados e às manifestações clínicas. O estágio de promastigota (forma alongada, delgada, com um flagelo livre) está presente na saliva de mosquitos-palha infectados. A infecção humana tem início com a picada de um mosquito-palha infectado, que injeta os promastigotas na pele, onde perdem o flagelo e entram no estágio de amastigota, invadindo as células reticuloendoteliais. A mudança de promastigota para amastigota ajuda a escapar da resposta imune do hospedeiro. Alterações nas moléculas de superfície dos organismos desempenham um papel importante na fixação ao macrófago e na evasão da resposta imunológica, inclusive na manipulação das vias de sinalização do macrófago. A reprodução ocorre no estágio amastigota e, conforme as células se rompem, tecidos específicos são destruídos (p. ex., tecidos cutâneos, órgãos viscerais como fígado e baço). O estágio amastigota (Fig. 82-11) é diagnóstico da leishmaniose, como também o é o estágio infectante para o mosquito-palha. Neste, as formas amastigotas ingeridas se transformam em promastigotas, que se multiplicam por fissão binária no intestino médio do mosquito. Após o desenvolvimento, as formas deste estágio migram para a probóscide do mosquito, de onde novas infecções humanas podem ser produzidas durante a alimentação do mosquito. Os ciclos de vida dos organismos de Leishmania são semelhantes nas leishmanioses cutânea, mucocutânea e visceral, exceto que as células reticuloendoteliais infectadas são encontradas distribuídas no corpo do hospedeiro na leishmaniose visceral.

Epidemiologia

• A leishmaniose é uma zoonose transmitida por fêmeas do mosquito-palha, pertencentes aos gêneros Phlebotomus e Lutzomyia. Os reservatórios naturais incluem roedores, gambás, tamanduás, bicho-preguiça, gatos e cães. Em áreas do mundo onde a leishmaniose é endêmica, a infecção pode ser transmitida através de um ciclo homem-vetor-homem. A infecção também pode ser transmitida por contato direto com uma lesão infecciosa ou mecanicamente por mosquitos de estábulo e por mosquitos de cães. Na maioria das vezes a leishmaniose mucocutânea ocorre na Bolívia, Brasil e Peru, enquanto a forma cutânea é muito mais disseminada no Oriente Médio (Afeganistão, Argélia, Irã, Iraque, Arábia Saudita e Síria) e em áreas focais na América do Sul (Brasil, Peru). A leishmaniose cutânea tem sido diagnosticada entre militares dos Estados Unidos posicionados no Afeganistão, Iraque e Kuwait.
• A taxa de ocorrência da leishmaniose visceral (calazar, febre dum-dum) é de 500.000 casos novos ao ano, 90% dos quais em Bangladesh, Brasil, Índia, Nepal e Sudão. Esta infecção pode existir como doença endêmica, epidêmica ou esporádica e é uma zoonose, exceto na Índia, onde o calazar (“febre negra” em indiano) é uma antroponose (homem-vetor-homem). Indivíduos com leishmaniose dérmica pós-calazar podem constituir reservatórios muito importantes na manutenção da infecção entre a população, devido à elevada concentração de organismos na pele. Em contraste com as leishmanioses cutânea e mucocutânea, para as quais um grande número de espécies de Leishmania foi implicado, somente L. donovani e L. infantum (L. chagasi) comumente causam leishmaniose visceral. L. infantum está presente nos países ao longo da bacia do Mediterrâneo (Europa, Oriente Próximo e África) e é encontrada em partes da China, América do Sul e na antiga União Soviética, enquanto L. donovani se concentra na África e Ásia. Embora L. tropica geralmente cause leishmaniose cutânea, cepas viscerotrópicas raras foram registradas no Oriente Médio, África e Índia.

Síndromes Clínicas

• Dependendo da espécie de Leishmania envolvida, a infecção pode resultar em uma doença cutânea, cutânea difusa, mucocutânea ou visceral. Com a disseminação pandêmica do HIV, há um reconhecimento crescente da leishmaniose visceral relacionada ao HIV causada por L. donovani no sul da Ásia e na África, e por L. infantum (L. chagasi) na América do Sul. Nestes pacientes coinfectados, a leishmaniose se manifestará como uma infecção oportunista, com detecção de parasitos em sítios atípicos e uma elevada mortalidade associada
• O primeiro sinal de leishmaniose cutânea, uma pápula vermelha, surge no sítio da picada do mosquito entre 2 semanas e 2 meses após a exposição inicial. A lesão se torna irritada, intensamente pruriginosa, e começa a aumentar e ulcerar. A úlcera se torna gradualmente dura e encrostada e exsuda um material fino e seroso. Neste estágio, uma infecção bacteriana secundária pode complicar a doença. A lesão pode se curar sem tratamento em uma questão de meses, mas geralmente deixa uma cicatriz desfigurante. A espécie comumente associada à leishmaniose cutânea, L. tropica, também pode existir sob a forma viscerotrópica. Um tipo de leishmaniose cutânea nodular disseminada foi registrado na Etiópia, causado provavelmente por uma alergia aos antígenos de L. aethiopica.
• A leishmaniose mucocutânea é produzida pelo complexo L. braziliensis na maioria das vezes. No caso de L. braziliensis, o período de incubação e o aparecimento de úlceras cutâneas primárias são semelhantes aos das outras formas de leishmaniose cutânea. A diferença essencial na doença clínica é o envolvimento e a destruição de membranas mucosas e de estruturas teciduais relacionadas. Lesões primárias não relacionadas podem se desenvolver na forma mucocutânea em até 80% dos casos. A disseminação para as mucosas nasal e oral pode se tornar aparente concomitantemente ao surgimento da lesão primária ou muitos anos após a cura desta lesão. As lesões mucosas não saram espontaneamente, sendo comum ocorrerem infecções bacterianas secundárias, causando mutilação facial grave e desfigurante e ocasionalmente morte
• A forma visceral de leishmaniose pode se apresentar como uma doença fulminante, rapidamente fatal, como um processo mais crônico e debilitante ou como uma infecção autolimitada e assintomática. O período de incubação pode ser de várias semanas a 1 ano, com surgimento gradativo de febre, diarreia e anemia. É comum o aparecimento de calafrios e sudorese, sintomas parecidos com os da malária, no início da infecção. Conforme os organismos proliferam e invadem as células do sistema reticuloendotelial, ocorre um aumento marcante do tamanho do fígado e do baço, perda de peso e emagrecimento. Também pode haver lesão renal conforme as células dos glomérulos são invadidas. Com a persistência da doença, surgem áreas granulomatosas e hiperpigmentadas na pele denominadas leishmaniose dérmica pós-calazar. Nesta condição, as lesões dérmicas maculares ou hipopigmentadas estão associadas à presença de poucos parasitos, enquanto as lesões eritematosas e nodulares se associam à presença de muitos parasitos.

Ciclo biológico de espécies de Leishmania

Tripanossomos

• Trypanosoma, outro hemoflagelado, causa duas formas distintas de doença (Tabela 82-3). Uma delas é chamada de tripanossomíase africana ou doença do sono, sendo causada por Trypanosoma brucei gambiense e T. b. rhodesiense. É transmitida por moscas tsé-tsé. A outra infecção é chamada de tripanossomíase americana, ou doença de Chagas, sendo causada pelo Trypanosoma cruzi. É transmitida por insetos hemípteros (triatomídeos, reduvídeos, também chamados de barbeiros;

Trypanosoma cruzi: Fisiologia e Estrutura

• O ciclo de vida de T. cruzi (Fig. 82-14) difere do ciclo de vida de T. brucei, com o desenvolvimento de uma forma adicional chamada de amastigota (Fig. 82-15). O amastigota é uma forma intracelular aflagelada e sem membrana ondulante. O tripomastigota infectante, que está presente nas fezes de um inseto reduvídeo (“barbeiro”), penetra na ferida que se forma com a picada do inseto durante a hematofagia. Os insetos foram chamados de barbeiros porque frequentemente picam as pessoas na região ao redor da boca e em outras partes da face. São notáveis por darem uma picada, se alimentarem de sangue e de humores teciduais, e então defecarem na ferida produzida pela picada. Os organismos presentes nas fezes do inseto penetram na ferida, sendo esta penetração usualmente auxiliada quando o paciente coça ou esfrega o local que está irritado.
• Então, os tripomastigotas migram para outros tecidos (p. ex., músculo cardíaco, fígado e cérebro), perdem seu flagelo e a membrana ondulante, e se transformam em formas amastigotas menores, ovais e intracelulares. Estes amastigotas intracelulares se multiplicam por fissão binária e eventualmente destroem as células hospedeiras. Em seguida são liberados e penetram em um novo tecido hospedeiro como amastigotas intracelulares, ou se transformam em tripomastigotas infectantes para os reduvídeos que se alimentarem neste paciente. Os tripomastigotas ingeridos se desenvolvem em epimastigotas no intestino médio do inseto e se reproduzem por fissão binária longitudinal. Os organismos migram para o intestino posterior do inseto, desenvolvem-se em tripomastigotas metacíclicos e então deixam o vetor juntamente com as fezes eliminadas após a picada, alimentação e defecação do inseto, dando início a uma nova infecção humana

Epidemiologia

• O T. cruzi é amplamente encontrado em insetos reduvídeos e também em um grande espectro de animaisreservatório nas Américas do Norte, Central e do Sul. Na maioria das vezes a doença humana é encontrada entre crianças na América do Sul e na América Central, onde 16 a 18 milhões de pessoas estão infectadas. Existe uma correlação direta entre animais selvagens infectados atuando como reservatórios e a presença de insetos infectados, cujos ninhos são encontrados em residências humanas. Casos da doença adquirida naturalmente nos Estados Unidos são raros, pois os insetos preferem construir seus ninhos em tocas de animais e também porque as casas não são tão abertas para a construção dos ninhos como na América Central e na América do Sul. Recentemente, a doença de Chagas tem se tornado um problema de saúde pública nos países onde a doença não é endêmica devido à imigração de áreas endêmicas. Assim, a triagem de doadores de sangue e de órgãos sólidos para doença de Chagas tem se tornado importante. Nos Estados Unidos, a triagem de doadores de sangue através de imunoensaio enzimático tem sido implementada, mas ainda não é obrigatória.

Síndromes Clínicas

• A doença de Chagas pode ser assintomática, aguda ou crônica. Um dos primeiros sinais é o desenvolvimento de uma área eritematosa e endurecida, chamada de chagoma, no local da picada do inseto. Muitas vezes se segue a isto o aparecimento de uma erupção e de edema ao redor dos olhos e da face (sinal de Romaña). A doença é mais grave em crianças com menos de 5 anos de idade e frequentemente é vista como um processo agudo que acomete o SNC. A infecção aguda também é caracterizada por febre, calafrios, mal-estar, mialgia e fadiga. Os parasitos podem estar presentes no sangue durante a fase aguda, entretanto se apresentam escassos em pacientes com mais de 1 ano de idade. O paciente pode morrer poucas semanas após um ataque agudo, pode se recuperar ou pode entrar na fase crônica, na qual os organismos proliferam e invadem o coração, fígado, baço, cérebro e linfonodos.
• A doença de Chagas crônica caracteriza-se por hepatosplenomegalia, miocardite e aumento do tamanho do esôfago e do cólon como resultado da destruição de células nervosas (p. ex., plexo de Auerbach) e de outros tecidos que controlam o crescimento destes órgãos. Megacardia e alterações eletrocardiográficas são comumente observadas na doença crônica. O envolvimento do SNC produz granulomas no cérebro, com formação de cistos e meningoencefalite. A morte resultante da doença de Chagas crônica é uma consequência da destruição tecidual que ocorre em muitas áreas invadidas pelos organismos, e a morte repentina resulta de um bloqueio cardíaco completo e de dano cerebral.

Objetivo 3: Caracterizar os helmintos

• Os helmintos são organismos multicelulares complexos alongados e bilateralmente simétricos. Eles são consideravelmente maiores do que os protozoários parasitos e geralmente são macroscópicos, variando em tamanho de menos de 1 mm a 1 m ou mais. A superfície externa de alguns vermes é recoberta por uma cutícula protetora, a qual é acelular e pode ser lisa ou possuir projeções, espinhos ou tubérculos. A cobertura protetora dos vermes achatados (platelmintos) é denominada tegumento. Frequentemente, os helmintos possuem estruturas de fixação elaboradas, como ganchos, ventosas, dentes ou placas. Essas estruturas estão normalmente localizadas na região anterior e podem ser úteis na classificação e identificação dos organismos (Tabela 76-3). Os helmintos tipicamente apresentam sistemas nervoso e excretório primitivos. Alguns apresentam tratos alimentares; entretanto, nenhum apresenta sistema circulatório. Os helmintos são separados em dois filos, os Nematelmintos e os Platelmintos.

Nematelmintos

• O filo dos Nematelmintos consiste nos vermes cilíndricos, os quais possuem corpos cilíndricos. O sexo dos nematoides é separado e esses organismos apresentam um sistema digestivo completo. Os Nematelmintos podem ser parasitos intestinais ou infectar o sangue e os tecidos.
• Os helmintos mais comuns reconhecidos nos Estados Unidos são primariamente nematoides intestinais, apesar de em outros países as infecções por nematoides no sangue e tecidos poderem causar doenças devastadoras. Os nematoides são a forma de parasitos intestinais mais facilmente reconhecida devido ao seu grande tamanho e aos corpos cilíndricos não segmentados; daí, o nome comum de vermes cilíndricos (Fig. 83- 1). Estes parasitos vivem primariamente como vermes adultos no trato intestinal, e as infecções por nematoides são mais comumente confirmadas por meio da detecção dos ovos característicos nas fezes. A identificação dos ovos deve ser realizada de maneira sistemática, levando-se em consideração o seu tamanho e formato, a espessura da casca e a presença ou ausência de estruturas especializadas como espessamentos polares, protuberâncias, espinhos e opérculos. A presença e as características da larva no interior dos ovos também podem ser úteis. Os nematoides mais comuns de importância médica estão listados na Tabela 83-1.
• As filárias são nematoides alongados, delgados e parasitos do sangue, linfa e tecidos subcutâneo e conjuntivo. Todos esses nematoides são transmitidos por mosquitos ou moscas hematófagas. A maioria produz formas larvares denominadas microfilárias, que são observadas em amostras de sangue ou no tecido subcutâneo e biópsias de pele

Enterobius vermicularis: Fisiologia e Estrutura

• Enterobius vermicularis, oxiúro ou verme em forma de alfinete (do inglês, pinworm), é um verme pequeno e esbranquiçado reconhecido pelos pais que os encontram nas dobras perianais ou vagina de uma criança infectada. A infecção se inicia com a ingestão de ovos embrionados (Fig. 83-2). As larvas eclodem no intestino delgado e migram para o intestino grosso, onde sofrem maturação para adultos em 2 a 6 semanas. A fecundação da fêmea pelo macho produz os ovos assimétricos característicos. Estes ovos são depositados nas dobras perianais pela migração da fêmea. Em torno de 20 mil ovos são depositados na pele perianal. Os ovos rapidamente maturam e se tornam infectantes dentro de horas.

Epidemiologia

• E. vermicularis é cosmopolita, mas é mais comum nas regiões temperadas, onde a dispersão pessoa a pessoa é grande em condições de aglomeração, como em creches, escolas e instituições para doentes mentais. Estima-se que 500 milhões de casos de infecção por Enterobius sejam reportados mundialmente e esta é a infecção helmíntica mais comum na América do Norte.
• A infecção ocorre quando os ovos são ingeridos e a larva é liberada para se desenvolver na mucosa intestinal. Estes ovos podem ser transmitidos das mãos para a boca, quando crianças coçam as dobras perianais, em resposta à irritação causada pela migração da fêmea para deposição dos ovos, ou os ovos podem contaminar roupas e brinquedos em creches. Eles também podem sobreviver por longos períodos na poeira que se acumula sobre portas, parapeitos de janelas e embaixo das camas nos quartos de indivíduos infectados. Os ovos carreados pela poeira podem ser inalados e deglutidos, produzindo a infecção. Também pode ocorrer a autoinfecção (“retroinfecção”), quando ovos eclodem nas dobras perianais e as larvas migram para o reto e intestino grosso. Os indivíduos infectados que manipulam alimentos também podem ser uma fonte de infecção. Não é conhecido nenhum reservatório animal para Enterobius. Os médicos devem estar cientes da epidemiologia relacionada de Dientamoeba fragilis; este organismo se correlaciona bem com a presença de E. vermicularis, sendo a D. fragilis transportada na casca do ovo do verme.

Síndromes Clínicas

• Muitas crianças e adultos não demonstram sintomas e servem apenas como portadores. Pacientes que são alérgicos às secreções dos vermes em migração sentem prurido forte, insônia e fadiga. O prurido pode causar escarificações repetidas da área irritada e levar a infecções bacterianas secundárias. Vermes que migram para o interior da vagina podem produzir problemas geniturinários e granulomas.
• Os vermes fixados à mucosa do intestino podem produzir inflamação e formação de granuloma ao redor dos ovos. Apesar de os vermes adultos poderem ocasionalmente invadir o apêndice, não existe nenhuma relação comprovada entre invasão pelo Enterobius e apendicite. Já foi relatada, de modo não frequente, a penetração na cavidade peritoneal, fígado e pulmões através da passagem pela parede intestinal.

iclo biológico de Enterobius vermicularis

Ascaris lumbricoides: Fisiologia e Estrutura

• Ascaris lumbricoides são vermes grandes (20 a 35 cm de comprimento), rosados, que possuem um ciclo de vida mais complexo do que o de E. vermicularis (Fig. 83-1), mas são, por outro lado, típicos de um nematoide intestinal
• O ovo infectante ingerido libera uma larva que penetra na parede duodenal, entra na corrente sanguínea, é carreada ao fígado e coração e então penetra na circulação pulmonar. A larva penetra então nos alvéolos dos pulmões, onde crescem e sofrem mudas. Em cerca de 3 semanas, a larva migra pelo sistema respiratório e é tossida, deglutida e retorna ao intestino delgado.
• À medida que os vermes machos e fêmeas sofrem maturação no intestino delgado (principalmente jejuno), a fecundação da fêmea pelo macho inicia a produção de ovos, que pode somar até 200 mil ovos por dia por até 1 ano. As fêmeas também podem produzir ovos inférteis na ausência de machos. Os ovos são encontrados nas fezes de 60 a 75 dias após a infecção inicial. Os ovos fertilizados se tornam infectantes após aproximadamente 2 semanas no solo.

Epidemiologia

• Ascaris lumbricoides é prevalente em áreas onde o saneamento é precário e onde as fezes humanas são utilizadas como fertilizantes. Devido à contaminação de alimentos e água por ovos de Ascaris, este parasito, mais do que qualquer outro, afeta a população mundial. Apesar de não ser conhecido nenhum reservatório animal para A. lumbricoides, uma espécie quase idêntica que acomete suínos, A. suum, pode infectar humanos. Esta espécie é encontrada em criadores de suínos e está associada ao uso de estrume desses animais em jardinagem. Os ovos de Ascaris são bastante resistentes e podem sobreviver a temperaturas extremas e persistir por vários meses nas fezes e detritos. A ascaridíase é a infecção helmíntica mais comum em todo o mundo, com uma estimativa de um bilhão de pessoas infectadas.

Síndromes Clínicas

• As infecções causadas pela ingestão de apenas poucos ovos podem não produzir sintomas; entretanto, mesmo um único adulto de Ascaris pode ser perigoso, pois ele pode migrar para o ducto biliar e fígado e causar danos teciduais. Além disso, como o verme possui um corpo resistente e flexível, ele pode ocasionalmente perfurar o intestino, gerando peritonite com infecção secundária bacteriana. Os vermes adultos não se fixam à mucosa intestinal, mas dependem de movimentação constante para manter sua posição no lúmen intestinal.

Ciclo biológico de Ascaris lumbricoides

Ancylostoma duodenale: Fisiologia e Estrutura

• Os dois ancilostomídeos dos humanos são Ancylostoma duodenale (ancilostomídeo do Velho Mundo) e Necator americanus (ancilostomídeo do Novo Mundo). Diferindo apenas na distribuição geográfica, estrutura das partes da cápsula bucal (Fig. 83-8) e tamanho relativo, estas duas espécies são discutidas em conjunto como sendo agentes de infecção por ancilostomídeos. A fase humana do ciclo de vida do ancilostomídeo é iniciada quando a larva filarioide (forma infectante) penetra através de pele intacta (Fig. 83-9). A larva então penetra na circulação; é carreada aos pulmões; e da mesma maneira que o A. lumbricoides, é tossida, deglutida e se desenvolve em parasito adulto no intestino delgado. O adulto de N. americanus apresenta uma cabeça em forma de gancho, que originou o nome comumente utilizado em inglês (hookworm). Os vermes adultos depositam de 10 mil a 20 mil ovos por dia, que são liberados nas fezes. Sua deposição é iniciada de 4 a 8 semanas após a exposição inicial e pode persistir por até 5 anos. Em contato com o solo, as larvas rabditiformes (não infectantes) são liberadas dos ovos e dentro de 2 semanas se desenvolvem em larvas filarioides. As larvas filarioides podem então penetrar na pele exposta (p. ex., pés descalços) e iniciar um novo ciclo de infecção humana.
• Ambas as espécies apresentam cápsula bucal destinada à hematofagia no tecido intestinal lesionado. A. duodenale apresenta dentes quitinosos e N. americanus apresenta placas quitinosas cortantes

Epidemiologia

• A transmissão da infecção por ancilostomídeos requer a deposição de fezes contendo ovos em solos sombreados e bem drenados e é favorecida por condições quentes e úmidas (tropicais). As infecções por ancilostomídeos são relatadas mundialmente em locais onde o contato direto com o solo contaminado pode levar à doença humana, mas elas ocorrem principalmente em regiões quentes tropicais e subtropicais e nas partes do sul dos Estados Unidos. Estima-se que mais de 900 milhões de indivíduos estejam infectados por ancilostomídeos ao redor do mundo, incluindo 700 mil nos Estados Unidos.

Síndromes Clínicas

• A penetração de larvas na pele pode produzir uma reação alérgica e exantema nos locais de entrada e a migração da larva nos pulmões pode causar pneumonite e eosinofilia. Os vermes adultos produzem os sintomas gastrointestinais de náusea, vômito e diarreia. À medida que o sangue é perdido pela alimentação dos vermes, desenvolve-se uma anemia microcítica hipocrômica. A perda de sangue diária é estimada em 0,15 a 0,25 mL para cada adulto de A. duodenale e em 0,03 mL para cada adulto de N. americanus. Em infecções crônicas graves, emaciação e retardo mental e físico podem ocorrer, estando relacionados à anemia devido a perda de sangue e deficiências nutricionais. Os sítios intestinais também podem ser secundariamente infectados por bactérias quando os vermes migram ao longo da mucosa intestinal.

Ciclo biológico de ancilostomídeos humanos.

Platelmintos

• O filo dos Platelmintos consiste nos vermes achatados, os quais apresentam corpos que se assemelham a folhas ou se parecem com segmentos de fita. Os Platelmintos podem ser subsequentemente divididos em trematódeos e cestoides.
• Trematodas, ou trematódeos, apresentam corpos com aspecto de folha. A maioria é hermafrodita, com órgãos sexuais masculinos e femininos em um único corpo. O sistema digestivo é incompleto e apenas apresenta tubos em forma de saco. Os ciclos de vida são complexos; caramujos servem como primeiros hospedeiros intermediários e outros animais ou plantas aquáticas atuam como segundos hospedeiros intermediários.
• Cestoides, ou vermes em forma de fita, apresentam o corpo composto de fitas de proglotes ou segmentos. Todos são hermafroditas e não apresentam sistema digestivo, sendo os nutrientes absorvidos através das paredes do corpo. Os ciclos de vida de alguns cestoides são simples e diretos, enquanto os de outros são complexos e requerem um ou mais hospedeiros intermediários.

Trematódeos

• Os trematódeos são membros do filo Platyhelminthes e são geralmente vermes achatados, carnudos e em forma de folha (Fig. 84-1). Em geral, são equipados com duas ventosas musculares: um tipo oral, que é o início de um sistema digestivo incompleto, e uma ventosa ventral, que é simplesmente um órgão de fixação. O sistema digestivo consiste em tubos laterais que não se unem para formar uma abertura excretória. A maioria dos trematódeos é hermafrodita, com ambos os órgãos reprodutivos, femininos e masculinos, em um único corpo. Os esquistossomos são a única exceção; eles possuem corpos cilíndricos (como os nematoides), e existem vermes machos e fêmeas.
• Todos os trematódeos requerem hospedeiros intermediários para completar seu ciclo de vida e, sem exceção, os primeiros hospedeiros intermediários são moluscos (caramujos e mariscos). Nesses hospedeiros, o ciclo de reprodução assexuada é um tipo de propagação por célula germinativa. Alguns trematódeos necessitam de diversos segundos hospedeiros intermediários antes de alcançar o hospedeiro final e se desenvolverem em vermes adultos. Esta variação é discutida nas seções individuais sobre cada espécie.
• Os ovos dos trematódeos são equipados com uma “tampa” no topo da casca. Denominada opérculo, a tampa se abre para permitir que a forma larvar do verme encontre seu hospedeiro molusco apropriado. Os esquistossomos não possuem opérculo; em vez disso, a casca do ovo se parte para liberar a larva.

Esquistossomos

• A esquistossomíase é a principal infecção parasitária de áreas tropicais, com cerca de 200 milhões de infecções ao redor do mundo. Os três esquistossomos mais frequentemente associados à doença humana são Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum e Schistosoma haematobium. Coletivamente produzem a doença denominada de esquistossomíase, também conhecida como bilharzíase ou febre do caramujo. Como discutido anteriormente, os esquistossomos diferem dos outros trematódeos: são machos e fêmeas ao invés de hermafroditas, e seus ovos não possuem opérculo. Também são parasitos intravasculares obrigatórios e não são encontrados em cavidades, ductos e outros tecidos. As formas infectantes são cercárias que penetram ativamente na pele após serem liberadas do caramujo e estas diferem das dos outros trematódeos, pois não são ingeridas na vegetação, em peixes ou crustáceos.
• A Figura 84-9 ilustra o ciclo de vida dos diferentes esquistossomos. A infecção é iniciada por cercárias ciliadas, que nadam livremente na água doce e penetram na pele intacta, entram na circulação e se desenvolvem na circulação porta intra-hepática (S. mansoni e S. japonicum) ou nos plexos e veias vesicais, prostáticas, retais e uterinas (S. haematobium). A fêmea possui um corpo alongado, fino e cilíndrico, enquanto o macho, que é menor e aparenta ser cilíndrico, é na verdade achatado (Fig. 84-10). A aparência cilíndrica deriva da dobra das laterais do corpo para produzir um sulco, o canal ginecóforo, no qual a fêmea reside para fecundação. Ambos os sexos apresentam ventosas orais e ventrais e um sistema digestivo incompleto, o que é típico de um trematódeo
• À medida que o verme se desenvolve na circulação portal, ele elabora uma notável defesa contra a resistência do hospedeiro. Eles se recobrem com substâncias que o hospedeiro reconhece como sendo próprias; consequentemente, existe pequena resposta do hospedeiro direcionada contra a presença dos vermes nos vasos sanguíneos. Este mecanismo protetor é responsável pelas infecções crônicas que podem durar de 20 a 30 anos ou mais.
• Após se desenvolver na veia porta, os machos e fêmeas adultos formam casais e migram para sua localização final, onde a fecundação e a produção de ovos são iniciadas. S. mansoni e S. japonicum são encontrados nas veias mesentéricas e produzem a esquistossomíase intestinal; S. haematobium ocorre nas veias ao redor da bexiga urinária e causa a esquistossomíase vesical. Ao atingir as vênulas submucosas de suas respectivas localizações, os vermes iniciam a oviposição, que pode continuar a uma taxa de 300 a 3.000 ovos diariamente, por 4 a 35 anos. Apesar de a resposta inflamatória do hospedeiro direcionada ao verme adulto ser mínima, os ovos desencadeiam uma reação inflamatória intensa, com infiltrados celulares mononucleares e polimorfonucleares, e a formação de microabscessos. Além disso, a larva no interior do ovo produz enzimas que auxiliam na destruição tecidual e permitem que os ovos atravessem a mucosa e cheguem ao lúmen do intestino e bexiga, onde são eliminados para o meio ambiente nas fezes e urina, respectivamente.
• Os ovos eclodem rapidamente ao atingirem água doce e liberam miracídios móveis. Os miracídios então invadem o hospedeiro caramujo apropriado, onde se desenvolvem em milhares de cercárias infectantes. As cercárias com capacidade de nadar livremente são liberadas na água, onde são imediatamente infectantes para humanos e outros mamíferos.
• A infecção é semelhante em todas as três espécies de esquistossomos humanos, pelo fato de que a doença resulta primariamente da resposta imune do hospedeiro aos ovos. Os primeiros sinais e sintomas se devem à penetração da cercária na pele. A hipersensibilidade imediata e tardia aos antígenos do parasito resulta em um exantema papular cutâneo intensamente pruriginoso.
• O início da oviposição resulta em um complexo de sintomas denominado síndrome de Katayama, que é marcado por febre, calafrios, tosse, urticária, artralgias, linfadenopatia, esplenomegalia e dor abdominal. Esta síndrome é tipicamente encontrada 1 a 2 meses após a primeira exposição e pode persistir por 3 meses ou mais. Acredita-se que resulte da liberação maciça de antígenos parasitários, com subsequente formação de imunocomplexos. Anormalidades laboratoriais associadas incluem leucocitose, eosinofilia e gamopatia policlonal.
• A fase mais crônica e significativa da esquistossomíase se deve à presença de ovos em diversos tecidos e à resultante formação de granulomas e fibrose. Os ovos retidos induzem extensas inflamação e cicatrização, e o significado clínico destas está diretamente relacionado à localização e ao número de ovos
• Devido a diferenças em alguns aspectos da doença e epidemiologia, estes vermes são discutidos como espécies separadas.

Ciclo biológico de esquistossomos

Schistosoma mansoni: Fisiologia e Estrutura

• S. mansoni normalmente reside nos pequenos ramos da veia mesentérica inferior próximo ao cólon inferior. As espécies de Schistosoma podem ser diferenciadas pela morfologia característica de seus ovos (Figs. 84-11 a 84-13). Os ovos de S. mansoni são ovais, possuem um espículo lateral afiado, e medem de 115 a 175 µm × 45 a 70 µm

Epidemiologia

• A distribuição geográfica das várias espécies de Schistosoma depende da disponibilidade de um hospedeiro molusco apropriado. S. mansoni é o mais disperso dos esquistossomos e é endêmico na África, Arábia Saudita e Madagáscar. Também se tornou bem estabelecido no hemisfério ocidental, particularmente no Brasil, Suriname, Venezuela, partes das Antilhas e Porto Rico. Casos originários dessas áreas podem estar presentes nos Estados Unidos. Em todas estas áreas, existem também hospedeiros reservatórios, especialmente primatas, marsupiais e roedores. A esquistossomíase pode ser considerada uma doença derivada do progresso econômico; o desenvolvimento de projetos de irrigação maciça de terras no deserto e áreas tropicais resultou na dispersão dos humanos e caramujos infectados para áreas previamente não envolvidas.

Síndromes Clínicas

• Como observado, a penetração cercariana da pele íntegra pode ser visualizada na forma de uma dermatite com reações alérgicas, prurido e edema. Vermes realizando migração pelos pulmões podem produzir tosse; à medida que atingem o fígado, pode aparecer hepatite.
• Infecções por S. mansoni podem produzir anormalidades hepáticas e intestinais. À medida que o trematódeo se instala nos vasos mesentéricos iniciando a deposição dos ovos, observam-se febre, mal-estar, dor abdominal e sensibilidade do fígado. A deposição de ovos na mucosa do intestino resulta de inflamação e espessamento da parede intestinal com dor abdominal associada, diarreia e sangue nas fezes. Os ovos podem ser carreados através da veia porta para o fígado, onde a inflamação pode levar à fibrose periportal e eventualmente à hipertensão portal e às suas manifestações associadas.
• A infecção crônica por S. mansoni produz uma hepatoesplenomegalia significativa, com grandes acúmulos de fluido ascítico na cavidade peritoneal. Ao exame macroscópico, o fígado está salpicado de granulomas brancos (pseudotubérculos). Apesar de os ovos de S. mansoni serem primariamente depositados no intestino, podem aparecer na medula espinal, pulmões e outros locais. Um processo fibrótico semelhante ocorre em cada local. Problemas neurológicos graves podem suceder à deposição de ovos na medula espinal e cérebro. Na esquistossomíase fatal causada por S. mansoni, um tecido fibroso, reagindo aos ovos no fígado, circunda a veia porta em uma camada espessa e macroscopicamente visível (“fibrose em haste de cachimbo de barro”).

Cestoides

• Os corpos dos cestoides, tênias, são achatados e semelhantes a uma fita (Fig. 85-1), e as cabeças são equipadas com órgãos de fixação. A cabeça, ou escólex, do verme normalmente possui quatro ventosas musculares e côncavas e uma coroa de acúleos (Fig. 85-2). A exceção é o Diphyllobo- thrium latum, a tênia do peixe, no qual o escólex é equipado com um par de fendas musculares laterais longas e não possui acúleos.
• Os segmentos individuais dos cestoides são denominados proglotes (Fig. 85-2) e a cadeia de proglotes é denominada estróbilo (Fig. 85-1). Conforme as novas proglotes se desenvolvem, as existentes sofrem maturação, à medida que se tornam mais distais. As proglotes mais distais estão grávidas, quase completamente ocupadas por um útero repleto de ovos, sendo eliminados nas fezes do hospedeiro, tanto no interior de proglotes como livres, após o rompimento das proglotes. A diferenciação dos diversos cestoides adultos pode ser realizada por meio do exame da estrutura das proglotes eliminadas (comprimento, largura, número de ramificações uterinas) ou (mais raramente) do escólex (número e localização das ventosas, presença ou ausência de acúleos).
• Todos os cestoides são hermafroditas, com os órgãos reprodutores masculino e feminino presentes em cada proglote madura. Os ovos da maioria dos cestoides não são operculados e contêm um embrião hexacanto provido de seis acúleos; a única exceção, D. latum, possui um ovo operculado não embrionado, semelhante aos ovos dos trematódeos. Os cestoides não possuem sistema digestivo e o alimento é absorvido do intestino do hospedeiro através da parede tenra do corpo do verme. A maioria dos cestoides encontrada no intestino humano possui um ciclo de vida complexo envolvendo hospedeiros intermediários, e em alguns casos (cisticercose, equinococose, esparganose), os humanos servem como uma forma de hospedeiros intermediários que albergam os estágios larvários. A presença de larvas extraintestinais é, algumas vezes, mais séria do que a presença de vermes adultos no intestino.

Taenia solium: Fisiologia e Estrutura

• O estágio larvário, ou cisticerco (“verme vesicular”), das espécies de Taenia, consiste em um escólex, que está invaginado em uma vesícula preenchida por fluido. O cisto larvário se desenvolve nos tecidos do hospedeiro intermediário, mede de 4 a 6 mm de comprimento por 7 a 11 mm de largura, e tem uma aparência perolada nos tecidos. Após uma pessoa ingerir musculatura suína contendo a forma larvária do verme, a fixação do escólex com suas quatro ventosas musculares e coroa de acúleos (Fig. 85-2) inicia a infecção no intestino delgado (Fig. 85-3). O verme então produz proglotes até que se desenvolva um estróbilo de proglotes, podendo ter vários metros de comprimento. As proglotes sexualmente maduras contêm ovos, e à medida que elas deixam o hospedeiro pelas fezes, podem contaminar a água e a vegetação ingerida pelo suíno. As proglotes grávidas têm comprimento e largura similares (1 cm × 1 cm) e contêm poucas (<12) ramificações uterinas laterais (Fig. 85-2). Os ovos no suíno se tornam uma forma larvária de seis acúleos, denominada oncosfera, que penetra na parede intestinal do suíno, migra pela circulação para os tecidos e se torna um cisticerco para completar o ciclo de vida

Epidemiologia

• A infecção por T. solium está diretamente correlacionada à ingestão de carne suína malcozida e é prevalente na África, Índia, sudeste da Ásia, China, México, países da América Latina e países Eslavos. Ela não é encontrada frequentemente nos Estados Unidos.

Síndromes Clínicas

• A forma adulta da T. solium no intestino raramente causa sintomas apreciáveis. O intestino pode estar irritado nos locais de fixação e podem ocorrer desconforto abdominal, indigestão crônica e diarreia. A maioria dos pacientes toma ciência da infecção apenas quando visualiza proglotes ou pedaços do estróbilo nas fezes.

Ciclo biológico de Taenia solium (tênia do porco)

Cisticercose: Fisiologia e Estrutura

• A cisticercose envolve a infecção de pessoas pelo estágio larvário de T. solium, o cisticerco, que normalmente infecta suínos (Fig. 85-5). A ingestão pelo homem de água ou vegetação contaminada por ovos de T. solium, a partir de fezes humanas, inicia a infecção. A autoinfecção pode ocorrer quando ovos, provenientes de uma pessoa infectada pelo verme adulto, são transferidos da área perianal para a boca pelos dedos contaminados. Ingeridos, os ovos eclodem no estômago do hospedeiro intermediário, liberando o embrião hexacanto ou oncosfera. A oncosfera penetra na parede intestinal e migra pela circulação para os tecidos, onde se desenvolve em cisticerco em 3 a 4 meses. Os cisticercos podem se desenvolver na musculatura, tecido conjuntivo, cérebro, pulmões e olhos e permanecer viáveis por até 5 anos.

Epidemiologia

• A cisticercose é encontrada em áreas onde a T. solium é prevalente e está diretamente correlacionada à contaminação fecal humana. Além da transmissão fecal-oral, a autoinfecção pode ocorrer quando uma proglote contendo ovos é regurgitada do intestino delgado para o estômago, permitindo que os ovos eclodam e liberem a oncosfera infectante.

Síndromes Clínicas

• Poucos cisticercos em áreas não vitais (p. ex., tecidos subcutâneos) podem não provocar sintomas, mas uma doença séria pode ocorrer, caso os cisticercos se alojem em áreas vitais, como o cérebro e os olhos. No cérebro, eles podem produzir hidrocefalia, meningite, dano ao nervo cranial, convulsões, reflexos hiperativos e defeitos visuais (Caso Clínico 85-1). Nos olhos, a perda da acuidade visual pode ocorrer, e se a larva se alojar ao longo do trato óptico, pode resultar em defeitos do campo visual. A reação tecidual às larvas viáveis pode ser apenas moderada, portanto minimizando os sintomas. Entretanto, a morte da larva resulta na liberação de material antigênico que estimula uma notável reação inflamatória; e a exacerbação dos sintomas pode resultar em febre, dores musculares e eosinofilia.

Desenvolvimento de cisticercose humana

Taenia saginata: Fisiologia e Estrutura

• O ciclo de vida de T. saginata, a tênia do boi, é semelhante ao de T. solium (Fig. 85-6), sendo a infecção o resultado da ingestão de cisticercos em carne de boi malcozida. Após o desencistamento, a larva se desenvolve na forma adulta no intestino delgado e inicia a produção de ovos nas proglotes maduras. O verme adulto pode parasitar o jejuno e o intestino delgado de humanos por até 25 anos, atingindo 10 m de comprimento. Em contraste com as infecções por T. solium, a cisticercose produzida por T. saginata não ocorre em humanos. O verme adulto de T. saginata também difere do de T. solium, pois não possui uma coroa de acúleos no escólex e apresenta estrutura diferente das ramificações uterinas nas proglotes (Fig. 85-2). As proglotes grávidas são mais longas do que largas (18 a 20 mm × 5 a 7 mm) e contêm de 15 a 30 ramificações uterinas laterais. Esses fatos são importantes na diferenciação entre as duas tênias, mas não afetam a terapia.

Epidemiologia

• T. saginata ocorre no mundo todo, sendo uma das mais frequentes causas de infecções por cestoides nos Estados Unidos. Os humanos e os bovinos perpetuam o ciclo de vida: as fezes humanas contaminam a água e a vegetação com ovos, que são ingeridos pelos bovinos. Os cisticercos nos bovinos produzem vermes adultos nos humanos quando a carne crua ou malcozida é ingerida.

Síndromes Clínicas

• A síndrome que resulta da infecção pela T. saginata é semelhante à infecção intestinal pela T. solium. Os pacientes são geralmente assintomáticos ou podem se queixar de dores abdominais vagas, indigestão crônica e dores de fome. As proglotes podem ser eliminadas ativamente pelo ânus.

Ciclo biológico de Taenia saginata (tênia do boi)

Mecanismos de agressão dos parasitas

• Dada a ampla diversidade existente entre os parasitos humanos, não é surpreendente que a patogênese das doenças causadas por protozoários e helmintos seja muito variável. Apesar de os vários parasitos humanos exibirem ampla gama de mecanismos diretamente patogênicos, na maioria dos casos os próprios organismos não são muito virulentos, são incapazes de se replicarem no hospedeiro, ou apresentam ambas as características. Dessa maneira, a gravidade da doença causada por muitos parasitos está relacionada à dose infectante e ao número de organismos adquiridos com o tempo. Diferentemente de muitas infecções bacterianas e virais, as infecções parasitárias muitas vezes são crônicas, com duração de meses a anos. Exposições repetidas resultam em uma carga parasitária crescente. Quando a infecção por um determinado microrganismo é associada a uma forte resposta imune, sem dúvida há uma considerável contribuição imunopatológica às manifestações da doença atribuídas à infecção.
• Fatores importantes a serem considerados na discussão sobre a patogenicidade de um parasito são listados no Quadro 77-1. Os parasitos quase sempre são exógenos ao hospedeiro humano e, assim, devem entrar no corpo pela ingestão ou de penetração direta nas barreiras anatômicas. O tamanho do inóculo e a duração da exposição influenciam muito o potencial de um microrganismo causar doença. Do mesmo modo, a via de exposição é crítica para a maioria dos organismos. Por exemplo, cepas patogênicas de Entamoeba histolytica não costumam causar doença quando a exposição ocorre na pele intacta, porém podem causar grave disenteria após sua ingestão oral. Muitos parasitos apresentam meios ativos e autodirigidos para invadir o hospedeiro humano. Uma vez realizada a invasão, os parasitos aderem a células ou órgãos específicos do hospedeiro, evitam a detecção imune, replicam-se (a maioria dos protozoários e alguns helmintos), produzem substâncias tóxicas que destroem tecidos e provocam doenças secundárias à própria resposta imunológica do hospedeiro (Quadro 77-1). Além disso, alguns parasitos causam obstrução física e danos a órgãos e tecidos graças unicamente ao seu tamanho. Este capítulo discute os fatores importantes para a patogenicidade dos parasitos e dá exemplos de organismos e processos da doença relacionados a cada fator.

Fatores Associados à Patogenicidade do Parasito

• Dose infectante e exposição
• Penetração das barreiras anatômicas
• Fixação
• Replicação
• Dano celular e tecidual
• Destruição, evasão e inativação das defesas do hospedeiro

Exposição e invasão

• Apesar de muitas doenças infecciosas serem causadas por organismos endógenos que fazem parte da microbiota normal do hospedeiro humano, não é isto que ocorre na maioria das doenças causadas por parasitos protozoários e helmintos. Esses microrganismos são na prática adquiridos de fontes exógenas que se utilizam de numerosos meios para entrar no corpo do hospedeiro humano. Os meios de entrada mais comuns são a ingestão oral ou a penetração direta através da pele ou de outras superfícies (Tabela 77-1). A transmissão de doenças parasitárias é frequentemente facilitada pela contaminação ambiental com dejetos humanos e animais. Isso se aplica principalmente a doenças transmitidas pela via fecal-oral, mas também se aplica a infecções helmínticas, como ancilostomose e estrongiloidíase, transmitidas pela penetração larval da pele.
• Muitas doenças parasitárias são adquiridas pela picada de vetores artrópodes. A transmissão de doença dessa maneira é extraordinariamente eficiente, como evidenciado pela ampla distribuição de doenças como malária, tripanossomíase e filaríase. Exemplos de parasitos e suas portas de entrada são listados na Tabela 77-1. Esta compilação não deveria ser considerada exaustiva; ao contrário, a lista fornece exemplos de alguns dos parasitos mais comuns e os meios através dos quais invadem o corpo humano.
• Os fatores adicionais que determinam as consequências da interação parasito-hospedeiro são a via de exposição e o tamanho do inóculo. A maioria dos parasitos humanos apresenta limitações quanto aos órgãos e tecidos nos quais podem se replicar ou sobreviver. Por exemplo, o simples contato da pele com a maioria dos protozoários intestinais não resulta em doença; em vez disso, os microrganismos devem ser ingeridos para que o processo que leva à doença seja iniciado. Desse modo, é necessário um número mínimo de organismos para estabelecer a infecção. Embora algumas doenças parasitárias possam ser adquiridas pela ingestão ou inoculação de apenas alguns poucos organismos, geralmente é necessário que o tamanho do inóculo seja razoável. Enquanto um indivíduo pode adquirir malária por meio de uma única picada de um mosquito fêmea infectado, geralmente são necessários inóculos grandes para que doenças como amebíase sejam produzidas em humanos.

Aderência e replicação

• A maioria das infecções é iniciada com a fixação do organismo aos tecidos do hospedeiro, seguida pela replicação para estabelecer colonização. O ciclo de vida de um parasito baseia-se na espécie e nos tropismos teciduais, que determinam em que órgãos ou tecidos do hospedeiro um parasito pode sobreviver. Sua fixação às células ou tecidos do hospedeiro pode ser relativamente inespecífica, mediada por partes da boca que exercem força mecânica ou que mordem, ou pode resultar de uma interação entre estruturas da superfície do parasito conhecidas como adesinas, e glicoproteínas específicas ou receptores glicolipídicos encontrados em alguns tipos celulares, porém ausentes em outros. As estruturas específicas da superfície que podem facilitar a adesão do parasita incluem glicoproteínas, como glicoforinas A e B, receptores de complemento, componentes da cascata do complemento adsorvidos, fibronectina e conjugados de N-acetilglicosamina
• Entamoeba histolytica é um bom modelo para analisar a importância das adesinas na virulência. A patogênese da amebíase invasiva requer a aderência da ameba à camada mucosa colônica, a fixação do parasito e a lise do epitélio do cólon com presença de células de inflamação aguda, e a resistência dos trofozoítos amebianos aos mecanismos de defesa imune humoral e celular do hospedeiro. A aderência da ameba a mucinas do cólon, células epiteliais e leucócitos é mediada por uma lectina de superfície que é inibida pela galactose (gal) ou Nacetil-D-galactosamina (GalNAc). A ligação da lectina de adesão galactose-inibida a carboidratos na superfície da célula do hospedeiro é necessária para que os trofozoítas da E. histolytica exerçam sua atividade citolítica. A presença da lectina de adesão galactose-inibida é uma característica que distingue as formas patogênica e não patogênica das cepas de E. histolytica.
• Vários mecanismos de fixação têm sido associados a infecções específicas. Por exemplo, o antígeno do grupo sanguíneo Duffy atua como um sítio de ligação para o Plasmodium vivax. As hemácias da maioria dos africanos ocidentais, em contraste com as dos europeus, não possuem o antígeno de Duffy. Consequentemente, a malária causada por P. vivax é praticamente desconhecida na África Ocidental. As estruturas físicas dos parasitos podem agir como moléculas de adesão para promover a fixação às células do hospedeiro. A Giardia lamblia é um parasito protozoário que usa um disco ventral para fixar-se ao epitélio intestinal por meio de um mecanismo semelhante a um aperto ou sucção. Duas adesinas identificadas recentemente, a lectina de G. lamblia tripsina-ativada (taglina) e a molécula de aderência da G. lamblia-1 (MAGL-1), também podem ser importantes na fixação aos enterócitos. Acredita-se que o contato inicial do parasito com a superfície intestinal seja facilitado pela taglina, a qual está distribuída sobre a superfície do parasito, e que a MAGL-1 discoespecífica seja responsável pela ávida fixação do disco à superfície do enterócito.
• Após a fixação a um tipo específico de célula ou tecido, o parasito pode passar por uma fase de replicação como passo seguinte para o estabelecimento da infecção. A maioria dos protozoários parasitos replica-se intra ou extracelularmente no hospedeiro humano, enquanto geralmente não se observa replicação de helmintos capazes de estabelecer infecção no homem.
• A temperatura também pode desempenhar um papel importante na habilidade dos parasitos infectarem um hospedeiro e causarem doença. Espécies de Leishmania constituem um bom exemplo. Leishmania donovani replica-se bem a 37 °C e causa leishmaniose visceral com envolvimento da medula óssea, fígado e baço. Em contraste, L. tropica cresce bem entre 25 °C e 30 °C, mas seu crescimento é escasso a 37 °C, e causa uma infecção da pele sem envolvimento de órgãos mais profundos.

Dano celular e tecidual

• Embora alguns microrganismos possam causar doença por meio da multiplicação localizada e da elaboração de toxinas microbianas potentes, a maior parte dos organismos inicia o processo da doença pela invasão de um tecido normalmente estéril com subsequentes replicação e destruição. Protozoários e helmintos parasitários geralmente não produzem toxinas tão potentes quanto as toxinas bacterianas clássicas, tais como a toxina do antraz e a toxina botulínica; entretanto, a doença parasitária pode ser estabelecida pela elaboração de produtos tóxicos, dano tecidual mecânico e reações imunopatológicas
• Inúmeros autores têm sugerido que produtos tóxicos elaborados por parasitos protozoários são responsáveis por pelo menos alguns aspectos patológicos (Tabela 77-3). Proteases e fosfolipases podem ser secretadas e são liberadas na destruição de parasitos. Essas enzimas podem causar a destruição de células do hospedeiro, respostas inflamatórias e patologia tecidual total. Por exemplo, o parasito intestinal E. histolytica produz proteinases que podem degradar a membrana basal epitelial e proteínas de ancoragem celular, rompendo as camadas de células epiteliais. Além disso, a ameba produz fosfolipases e uma proteína tipo ionóforo que lisa os neutrófilos reativos do hospedeiro, resultando na liberação dos constituintes destes neutrófilos que são tóxicos aos tecidos do hospedeiro. A expressão de certas proteinases aumenta conforme a virulência da cepa de E. histolytica. Em contraste com os parasitos protozoários, muitas das consequências das infecções helmínticas estão relacionadas ao tamanho, movimento e longevidade dos parasitos. O hospedeiro é exposto a um dano de longa duração e a uma estimulação imunológica, assim como às consequências físicas abruptas de estar sendo habitado por grandes corpos estranhos. As formas mais óbvias de dano direto causado por parasitos helmínticos são aquelas que resultam do bloqueio mecânico de órgãos internos ou de efeitos da pressão exercida pelos parasitos em crescimento. Organismos adultos e grandes de Ascaris podem bloquear fisicamente o intestino e os ductos biliares. De modo semelhante, o bloqueio da corrente linfática, levando à elefantíase, está associado à presença de organismos adultos de Wuchereria no sistema linfático. Algumas manifestações neurológicas de cisticercose são devidas à pressão exercida por cistos larvais de Taenia solium expandindo-se lentamente no sistema nervoso central (SNC) e nos olhos. A migração de helmintos (geralmente das formas larvais) através dos tecidos corporais, como pele, pulmões, fígado, intestinos, olhos e SNC, pode causar lesão tecidual direta e iniciar reações de hipersensibilidade.
• Como acontece com muitos agentes infecciosos, as manifestações da doença parasitária são devidas não apenas ao dano tecidual mecânico ou químico produzido pelo parasito, mas também às respostas do hospedeiro à presença do parasito. A hipersensibilidade celular é observada na doença causada por protozoários e helmintos (Tabela 77-4). Durante uma infecção parasitária, produtos das células do hospedeiro, como citocinas e linfocinas, são liberados de células ativadas. Estes mediadores influenciam a ação de outras células e podem contribuir diretamente para a patogênese das infecções parasitárias. As reações imunopatológicas abrangem desde reações agudas anafiláticas até reações de hipersensibilidade tardia mediadas por células (Tabela 77-4). O fato de muitos parasitos terem um longo período de vida significa que muitas alterações inflamatórias tornam-se irreversíveis, produzindo alterações funcionais nos tecidos. Exemplos incluem hiperplasia dos ductos biliares secundária à presença de vermes no fígado e fibrose extensiva levando à disfunção geniturinária e hepática na esquistossomíase crônica. A migração de larvas de helmintos através dos tecidos como pele, pulmões, fígado, intestino, SNC e olhos produz alterações inflamatórias imunomediadas nestas estruturas. Finalmente, alterações inflamatórias crônicas ao redor de parasitos como Opisthorchis sinensis e Schistosoma haematobium têm sido associadas à indução de alterações carcinomatosas nos ductos biliares e na bexiga, respectivamente.

Destruição, evasão e inativação das defesas do hospedeiro

• Apesar de os processos de destruição celular e tecidual muitas vezes serem suficientes para iniciar a doença clínica, o parasito deve ser capaz de escapar do sistema de defesa imune do hospedeiro para que o processo da doença seja mantido. Como outros organismos, os parasitos provocam respostas imunes humorais e celulares; entretanto, parasitos são particularmente especializados em interferir ou evitar estes mecanismos de defesa
• Os microrganismos podem alterar a expressão antigênica, tal como se observa nos tripanossomos africanos. A rápida alteração na expressão de antígenos no glicocálix destes organismos ocorre toda vez que o hospedeiro apresenta uma nova resposta humoral. Alterações semelhantes têm sido observadas com espécies de Plasmodium, Babesia e Giardia. Alguns organismos produzem antígenos que mimetizam antígenos do hospedeiro (mimetização) ou adquirem moléculas do hospedeiro que escondem o sítio antigênico (mascaramento), prevenindo assim o reconhecimento imunológico.
• Muitos parasitos protozoários escapam da resposta imune assumindo uma localização intracelular no hospedeiro. Organismos que residem dentro de macrófagos desenvolveram uma variedade de mecanismos para evitar a destruição intracelular. Estes incluem a prevenção da fusão ao fagolisossoma, a resistência à destruição após a exposição a enzimas lisossômicas, e o escape das células fagocitadas do fagossomo no citoplasma, com subsequente replicação do organismo
• A imunossupressão do hospedeiro é observada frequentemente no curso das infecções parasitárias. A imunossupressão pode ser parasito-específica ou generalizada, envolvendo uma resposta a vários antígenos do parasito ou de outra origem. Os mecanismos propostos incluem sobrecarga antigênica, competição antigênica, indução de células supressoras e produção de fatores linfócito-específicos. Certos helmintos, como Schistosoma mansoni, também podem produzir proteinases que degradam imunoglobulinas.

Imunidade aos Parasitas

• Os parasitas incluem protozoários unicelulares, vermes multicelulares complexos (helmintos) e ectoparasitas (p. ex.: carrapatos e ácaros). As infecções parasitárias são um importante problema de saúde, particularmente nos países em desenvolvimento. Estima-se que cerca de 30% da população mundial sofre de infestações parasitárias. A cada ano, ocorrem cerca de 200 milhões de casos novos de malária em todo o mundo, e aproximadamente 500 mil mortes. A magnitude desse problema de saúde pública é o principal motivo do grande interesse pela imunidade aos parasitas, bem como pelo desenvolvimento da Imunoparasitologia como um ramo distinto da Imunologia.
• A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorre em seres humanos (ou outros vertebrados) e parte em hospedeiros intermediários, como moscas, carrapatos e caracóis. Os seres humanos geralmente são infectados pelas picadas dos hospedeiros intermediários infectados ou a partir do compartilhamento de um hábitat particular com um hospedeiro intermediário. Exemplificando, a malária e a tripanossomíase são transmitidas por picada de insetos, enquanto a esquistossomose é transmitida pela exposição à agua onde residem caracóis infectados. Muitas infecções parasitárias são crônicas, por causa de uma imunidade inata fraca e da habilidade dos parasitas de evadir ou resistir à eliminação pelas respostas imunes adaptativas. Além disso, muitos fármacos antiparasitários não são efetivos no killing dos organismos. Indivíduos vivendo em áreas endêmicas requerem quimioterapia recorrente, devido à exposição contínua, e esse tipo de tratamento muitas vezes é impossibilitado pelo custo e por problemas de logística.

Muitas infecções parasitárias são de vida longa

• Não é interessante para o parasita matar o hospedeiro, pelo menos não até que sua transmissão para outro hospedeiro tenha sido assegurada. Durante o curso de uma infecção crônica, o tipo de resposta imune pode mudar e a imunossupressão e os efeitos imunopatológicos são eventos comuns.

A defesa do hospedeiro depende de diversos mecanismos imunológicos

• O desenvolvimento da imunidade é um processo complexo que se inicia da ativação tanto da resposta imune adaptativa como inata, e há troca de muitos tipos diferentes de célula durante este período. Os efeitos geralmente são locais e muitos tipos celulares que secretam diferentes mediadores podem estar presentes nos locais de rejeição imune. Além disso, os processos envolvidos no controle da multiplicação de um parasita em um indivíduo infectado podem diferir daqueles responsáveis pelo desenvolvimento de resistência em uma infecção subsequente.
• Em algumas infecções helmínticas, ocorre um processo de “imunidade concomitante”, em que uma infecção inicial não é eliminada, mas se torna estável, e o hospedeiro então adquire resistência à invasão por novos parasitas, a maioria vermes da mesma espécie.
• De maneira geral, a resposta imune humoral é mais importante para eliminar parasitas extracelulares, como aqueles que vivem na circulação sanguínea (Fig. 15.4), fluidos corporais ou no intestino.
• Entretanto, o tipo de resposta que irá conferir maior proteção irá variar de acordo com o parasita. Por exemplo, o anticorpo, isolado ou com complemento, pode danificar alguns parasitas extracelulares, mas é melhor quando atua com uma célula efetora.
• Como enfatizado anteriormente, em uma mesma infecção, diferentes mecanismos efetores atuam contra diferentes estágios de desenvolvimento do parasita. Assim, na malária:
• anticorpo contra formas extracelulares bloqueia sua capacidade de invadir novas células;
• a resposta mediada por células evita o desenvolvimento do estágio hepático no interior dos hepatócitos.

Imunidade Inata aos Parasitas

• Embora tenha sido demonstrado que diferentes protozoários e helmintos parasitas ativam diferentes mecanismos de imunidade inata, esses organismos frequentemente conseguem sobreviver e se replicar em seus hospedeiros, por estarem bem adaptados para resistir às defesas do hospedeiro. A principal resposta imune inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes ao killing fagocítico e podem até mesmo se replicar no interior dos macrófagos. Alguns protozoários expressam moléculas de superfície reconhecidas por TLRs e ativam fagócitos. Espécies de Plasmodium (protozoários responsáveis pela malária), Toxoplasma gondii (agente causador de toxoplasmose) e espécies de Cryptosporidium (uma das principais causas de doença diarreica em pacientes infectados por HIV) expressam, todos, glicolipídeos que podem ativar TLR2 e TLR4. Os eosinófilos contribuem para a resposta inata aos helmintos liberando os conteúdos dos grânulos que são capazes de destruir os tegumentos dos vermes. Os fagócitos também podem atacar parasitas helmintos e secretar substâncias microbicidas para matar organismos. Entretanto, muitos helmintos têm tegumentos espessos que os tornam resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, além de serem também muito grandes para serem ingeridos por estes fagócitos. Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do complemento, embora (como discutiremos adiante) os parasitas recuperados de hospedeiros infectados parecem ter desenvolvido resistência à lise mediada pelo complemento.

Resposta imune inata

• As respostas imunes inata e adaptativa evoluíram juntas para permitir aos mamíferos identificar e eliminar parasitas. O sistema imune inato fornece a primeira linha de defesa imune pela detecção imediata da presença e natureza da infecção. Muitas células diferentes estão envolvidas na geração da resposta inata, incluindo células fagocíticas e células NK. Também está se tornando claro que o reconhecimento inicial dos parasitas por células apresentadoras de antígeno (APCs), por exemplo, células dendríticas, determina o fenótipo da resposta adaptativa
• O reconhecimeto pela resposta imune inata depende dos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que estão relacionados em reconhecer padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs).

Demonstração das citocinas secretadas por diferentes subpopulações de células T. Observe a importância das células apresentadoras de antígeno, por exemplo, DCs e linfócitos B direcionando a maturação de diferentes subpopulações de células TH.

Receptores tipo Toll reconhecem moléculas parasitárias

• A descoberta da família TLR, um grupo de PRRs de mamíferos conservado evolutivamente, envolvido na imunidade antimicrobiana, tem favorecido o entendimento sobre como as imunidades inata e adaptativa são mutuamente dependentes.
• Poucos estudos têm avaliado o papel dos TLRs na imunidade contra parasitas. Por exemplo:
• T. gondii se liga ao TLR11 via profilina e se associa a TLR3, TLR7 e TLR9 através da proteína do retículo endoplasmático UNC93B1;
• o TLR9 medeia a ativação da imunidade inata pelo pigmento malárico hemozoína;
• liso-fosfatidilserina (liso-PS) do S. mansoni, âncora de glicofosfatidilinositol (GPI), e o Tc52 de T. cruzi são capazes de sinalizar através do TLR2.
• Curiosamente, a ativação do TLR2 por estes diversos padrões parasitários leva a diferentes padrões da resposta imune: para o S. mansoni, a ativação leva ao desenvolvimento de células dendríticas completamente maduras capazes de induzir uma resposta de células Treg (Cap. 11), caracterizada por elevados níveis de IL-10; para o T. cruzi, células dendríticas maduras induzem uma resposta TH1 (Cap. 7) com níveis elevados de IL-12. Essa resposta dicotômica poderia, em parte, ser explicada pela cooperação entre TLR2 e outros TLRs. Entretanto, tem havido dificuldade em se atribuir contribuições definitivas dos TLRs à ativação por proteínas parasitárias específicas, uma vez que as amostras são facilmente contaminadas, por exemplo, com PAMPs bacterianos.

Imunidade Adaptativa aos Parasitas

• Protozoários e helmintos distintos variam enormemente quanto às propriedades estruturais e bioquímicas, ciclos de vida e mecanismos patogênicos. Portanto, não surpreende que diferentes parasitas induzam respostas imunes adaptativas distintas (Tabela 16.4). Alguns protozoários patogênicos evoluíram para sobreviver dentro das células hospedeiras, por isso a imunidade protetora contra estes organismos é mediada por mecanismos similares àqueles que eliminam bactérias e vírus intracelulares. Em contraste, metazoários como os helmintos sobrevivem em tecidos extracelulares e sua eliminação muitas vezes depende de tipos especiais de respostas de anticorpo
• O principal mecanismo de defesa contra os protozoários que sobrevivem nos macrófagos é a imunidade celular, particularmente a ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células Th1. A infecção de camundongos por L. major, um protozoário que sobrevive no interior dos endossomos dos macrófagos, ilustra como a dominância das respostas Th1 ou Th2 determina a resistência ou a suscetibilidade à doença (Fig. 16.11). A resistência à infecção está associada à ativação de células Th1 leishmania-específicas, as quais produzem IFN-γ e, dessa forma, ativam os macrófagos para destruir parasitas intracelulares. Ao contrário, a ativação de células Th2 pelos protozoários resulta em aumentada sobrevivência de parasitas e exacerbação das lesões, porque as citocinas Th2 inibem a ativação clássica dos macrófagos. A maioria das linhagens consanguíneas de camundongos são resistentes à infecção por L. major, porém a linhagem murina consanguínea BALB/c e outras linhagens murinas relacionadas são altamente suscetíveis e morrem se forem infectadas com doses altas de parasitas. As cepas resistentes produzem grandes quantidades de IFN-γ em resposta aos antígenos de leishmania, enquanto as linhagens suscetíveis à leishmaniose fatal produzem mais IL-4 em resposta ao parasita. A promoção da resposta Th1 ou a inibição da resposta Th2 em linhagens suscetíveis aumenta sua resistência à infecção. Os mecanismos dessa diferença marcante entre as linhagens murinas são indefinidos.
• Os protozoários que se replicam dentro de várias células hospedeiras e as lisam, estimulando respostas específicas de anticorpo e CTL, similarmente aos vírus citopáticos. Um exemplo desse tipo de organismo é o parasita da malária, que reside principalmente nas hemácias e em hepatócitos durante seu ciclo de vida. Por muitos anos, considerava-se que os anticorpos eram o principal mecanismo protetor contra a malária, e as tentativas iniciais de vacinação contra esta infecção enfocavam a geração de anticorpos. Hoje, é evidente que a resposta de CTL contra os parasitas residentes nos hepatócitos é uma defesa importante contra a disseminação desse protozoário intracelular. A citocina IFN-γ comprovadamente é protetora em muitas infecções por protozoários, incluindo malária, toxoplasmose e criptosporidiose.
• A defesa contra muitas infecções helmínticas é mediada pela ativação de células Th2, a qual resulta em produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4 + naive na subpopulação Th2 de células efetoras que secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE, que se liga ao receptor Fcɛ de eosinófilos e mastócitos, e a IL-5 ativa eosinófilos. A IgE cobre os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados para liberar os conteúdos de seus grânulos, os quais destroem os helmintos (Capítulo 20). As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitas do intestino (Fig. 10.9). A expulsão de alguns nematódeos intestinais pode ser decorrente de mecanismos Th2- dependentes que não requerem IgE, como o peristaltismo aumentado.
• As respostas imunes adaptativas a parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual. Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com fibrose concomitante. Os ovos de Schistosoma mansoni depositados no fígado estimulam células T CD4 + que, por sua vez, ativam macrófagos e induzem reações DTH. As reações DTH resultam na formação de granulomas ao redor dos ovos; uma característica incomum desses granulomas, especialmente em camundongos, é sua associação com as respostas Th2. (Os granulomas geralmente são induzidos por respostas Th1 contra antígenos persistentes; Capítulo 19.) Esse tipo de granulomas Th2-induzidos serve para conter os ovos do esquistossoma, porém a fibrose intensa associada a esta resposta imune celular crônica leva à cirrose, interrupção do fluxo de sangue venoso no fígado e hipertensão portal. Na filariose linfática, o alojamento dos parasitas nos vasos linfáticos leva a reações imunes celulares crônicas e, por fim, à fibrose. Isso resulta em obstrução linfática e linfedema grave. As infestações parasíticas crônicas e persistentes frequentemente estão associadas à formação de complexos de antígenos do parasita e anticorpos específicos. Os complexos podem ser depositados nos vasos sanguíneos e glomérulos renais, e produzem vasculite e nefrite, respectivamente (Capítulo 19). A doença do imunocomplexo é uma complicação da esquistossomíase e da malária

Papel das células T e citocinas na determinação do desfecho das infecções.

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• Caption: Os linfócitos T CD4 + naive podem se diferenciar em células Th1, as quais ativam fagócitos para a destruição de microrganismos ingeridos, e em células Th2, que inibem essa via clássica de ativação dos macrófagos. O equilíbrio entre essas duas subpopulações de célula T pode influenciar o desfecho de infecções, conforme ilustrado pela infecção por Leishmania em camundongos — a maioria das linhagens murinas desenvolve respostas Th1 contra o parasita e remove efetivamente os organismos, porém camundongos BALB/c desenvolvem fortes respostas Th2 e sucumbem à infecção.

Linfócitos T e B apresentam papel central no desenvolvimento da resposta imune

• Na maioria das infecções parasitáris, a proteção pode ser conferida experimentalmente em animais normais, pela transfêrencia de células do baço, principalmente linfócitos T, de animais imunes.
• A necessidade de linfócito T também é demonstrável em função de camundongos nude (atímicos) ou sem linfócitos T falharem em controlar de outra forma infecções não letais de protozoários, tais como T. cruzi ou Plasmodium yoelii, e ratos sem linfócitos T falharem em remover o helminto intestinal Nippostrongylus brasiliensis
• Surpreendentemente, diversos parasitas requerem sinais de células do sistema imune para se desenvolver – por exemplo, parasitas causadores da esquistossomose falham em se desenvolver na ausência de linfócitos CD4+ hepáticos.
• Linfócitos B também desempenham papel-chave na regulação e no controle da resposta imune contra parasitas. Por exemplo:
• linfócitos B e anticorpos são necessários para resistência ao nematódeo gastrointestinal Trichuris muris; e
• a transferência passiva de IgG pode proteger indivíduos da malária.

Tanto linfócitos T CD4 como CD8 são necessários para proteção contra alguns parasitas

• O tipo de linfócito T responsável pelo controle de uma infecção varia com o parasita e o estágio de infecção, e depende dos tipos de citocinas que são produzidos. Por exemplo, linfócitos T CD4+ e CD8+ protegem contra diferentes fases da infecção por Plasmodium:
• linfócitos T CD4+ medeiam a imunidade contra o estágio eritrocítico de P. yoelii;
• linfócitos T CD8+ protegem contra o estágio hepático de Plasmodium berghei. A ação de linfócitos T CD8+ é dupla:
• eles secretam IFN-γ, que inibe a multiplicação de parasitas nos hepatócitos;
• eles são capazes de eliminar hepatócitos infectados, mas não eritrócitos infectados.
• A resposta imune contra T. cruzi depende não apenas dos linfócitos T CD4+ e CD8+ , mas também de células NK e da produção de anticorpo; o mesmo é verdade para a resposta imune contra T. gondii.
• Linfócitos T CD8+ conferem proteção em camundongos depletados de linfócitos T CD4+ , tanto por meio da produção de IFN-γ, quanto pelo fato de serem citotóxicos para macrófagos infectados.
• Células NK, estimuladas por IL-12 secretada por macrófagos, são outra fonte de IFN-γ – infecções crônicas estão associadas à redução na produção de IFN-γ.
• Tais observações provavelmente constituem a base para a alta incidência de toxoplasmose em pacientes com AIDS, que são deficientes em linfócitos T CD4+ .
• Os linfócitos T CD4+ são fundamentais na expulsão de nematódeos intestinais, e como a imunidade ao T. muris pode ser transferida aos camundongos com SCID (imunodeficiência combinada severa) pela tranferência apenas de linfócitos T CD4+, não foram observadas evidências de que linfócitos T CD8+ apresentem esta mesma função.
• As citocinas produzidas por linfócitos T CD4+ podem ser importantes na determinação do padrão da infecção. Uma vez que linfócitos TH1 e TH2 possuem perfis diferentes de citocinas, os papéis de linfócitos TH1 e TH2 na determinação da evolução de infecções parasitárias têm sido amplamente investigados.
• Como resultado de estudos iniciais, predominantemente em camundongos infectados, certos dogmas surgiram, sugerindo que:
• respostas TH1 medeiam a morte de patógenos intracelulares; e
• respostas TH2 eliminam patógenos extracelulares.
• Entretanto, isso é excessivamente simplista, pois está baseado em trabalhos com modelos animais que podem não refletir completamente a resposta imune humana.
• Embora o paradigma TH1/TH2 seja uma ferramente útil em algumas situações, provavelmente é mais realista em humanos considerar que fenótipos TH1 e TH2 representem os extremos de perfis de citocinas, e que talvez possa ser mais acurado olhar para o papel das próprias citocinas na resolução da doença infecciosa, particularmente, conforme novas subpopulações de TH estão sendo descobertas; por exemplo, TH17, TH22 e TH9, e o estudo de suas funções na imunidade contra parasitas deve ser considerado.
• Células T reguladoras são capazes de modular os extremos de ambas as respostas, de TH2 e TH1.

Citocinas, quimiocinas e seus receptores têm papéis importantes

• As citocinas não atuam apenas em células efetoras para estimular suas capacidades citotóxicas ou citostáticas, mas também atuam como fatores de crescimento para aumentar o número de células, enquanto as quimiocinas atraem as células para o local da infecção. Assim, na malária, o aumento característico do tamanho do baço é causado pelo enorme aumento no número de células. Outros exemplos incluem:
• o acúmulo de macrófagos em granulomas que se desenvolvem no fígado na esquistossomose;
• a eosinofilia característica de infecções helmínticas; e
• o recrutamento de eosinófilos e mastócitos para a mucosa intestinal, que ocorre nas infecções helmínticas do trato gastrointestinal.
• Tanto mastócitos como eosinófilos da mucosa são importantes na determinação do perfil de algumas infecções helmínticas e se proliferam em resposta aos produtos de linfócitos T – IL-3, fator estimulador de colônia de granulócito e macrófago (GM-CSF) e IL-5, respectivamente.
• Entretanto, o aumento no número celular pode, por si só, ser prejudicial ao hospedeiro. Assim, a administração de IL-3 em camundongos infectados por Leishmania major pode exacerbar a infecção local e aumentar a disseminação dos parasitas, provavelmente por meio da proliferação de precursores de células na medula óssea que os parasitas habitam.
• A IL-10 e o fator transformador do crescimento- β (TGF-β), as citocinas reguladoras (Cap. 11), reduzem a resposta pró-inflamatória e, assim, minimizam o dano tecidual.
• As quimiocinas são moléculas-chave no recrutamento de células do sistema imune por quimiotaxia, mas também atuam na ativação leucocitária, hematopoiese, inflamação e imunidade antiparasitária.
• Os protozoários parasitas têm sido amplamente estudados no contexto das quimiocinas e seus diversos papéis na relação parasita-hospedeiro. Por exemplo, T. gondii possui ciclofilina-18, a qual se liga ao receptor de quimiocina CCR5 e induz a produção de IL-12 por células dendríticas.

A resposta de linfócitos T aos protozoários depende da espécie

• A imunidade mediada por linfócito T, que opera para controlar os parasitas protozoários, depende da espécie do animal infectado e da localização e complexidade do ciclo de vida do parasita no hospedeiro.
• Por exemplo, no modelo murino, a indução de linfócitos TH1 com regulação através do aumento de IFN-γ e óxido nítrico (NO• ) é crucial para proteção contra Leishmania em camundongos. Linhagens de camundongos que direcionam para uma resposta TH2 na infecção, manifestada por altos níveis de IL-4, IL-13, IL-10 e anticorpo, desenvolvem doença progressiva e letal
• A polarização de respostas de linfócitos TH em modelo murino não se traduz convenientemente em humanos, nos quais ambas as respostas, TH1 e TH2, parecem estar envolvidas na proteção.
• A importância dos linfócitos TH1 para proteção contra toxoplasmose também é evidente em modelo murino
• Para malária, o paradigma TH1/TH2 é menos útil na compreensão da imunidade, pois o tipo de resposta imune montada e o risco de desenvolver doença dependem de se a primeira exposição ao parasita ocorreu na infância ou na vida adulta. Consequentemente, acredita-se que a imunidade contra malária é melhor no contexto de uma resposta regulada TH1. Assim, em populações em que a doença é endêmica, infecções primárias da malária em crianças induzem baixos níveis de IFN-γ e TNF-α, através da via inata (com envolvimento de células NK), a qual leva à sensibilização de linfócitos T.
• A infecção induz mínimas alterações patológicas e o parasita pode ser eliminado, tanto imunologicamente via anticorpos maternos, como pela falha dos parasitas em se desenvolver na hemoglobina fetal. Na reinfecção, os linfócitos T sensibilizados pelo protozoário causador da malária produzem quantidades massivas de IFN-γ e TNF-α, levando a um aumento do risco de alterações patológicas, incluindo a malária cerebral
• Infecções subsequentes induzem imunidade antiparasitária eficaz, principalmente por meio do desenvolvimento de um repertório próprio de anticorpos de alta afinidade no indivíduo, os quais inibem o desenvolvimento do parasita. Esta mudança no ambiente imune leva ao final à troca do fenótipo de células T de TH1 para um fenótipo de célula T reguladora, o qual eleva os níveis de IL-10, podendo-se detectar TGF-β.
• Por outro lado, indivíduos não imunes que contraem malária pela primeira vez na vida adulta são incapazes de controlar suas infecções e são mais propensos a desenvolver a patologia grave. Acredita-se que isso tenha origem no aumento da reatividade cruzada de linfócitos T sensibilizados, gerados contra outros microrganismos, que parecem contribuir para o desenvolvimento de doença grave.

A resposta imune aos helmintos depende da secreção de citocinas TH2

• IgE e eosinofilia são as características marcantes da resposta imune em infecções helmínticas e dependem das citocinas secretadas pelos linfócitos TH2
• Na esquistossomose humana e na infecção por nematódeos gastrointestinais, a resistência à reinfeção, após o tratamento farmacológico, está correlacionada à produção de IgE e aos altos níveis de citocinas TH2 antes do tratamento, tais como IL4, IL-5 e IL-13.
• Os estímulos primários para o desenvolvimento da resposta TH2 na esquistossomose estão relacionados aos antígenos do ovo. De modo semelhante, tem sido demonstrado que os produtos excretados e secretados pelos nematódeos polarizam as células para a resposta TH2. Novamente, o controle do fenótipo de linfócitos T parece ser exercido pela célula dendrítica, após a exposição a estas substâncias
• Os mecanismos de indução da resposta TH2 são bem menos compreendidos do que nas respostas TH1.
• uma hipótese, a hipótese padrão, sugere que a resposta TH2 ocorre, a não ser que haja um estímulo para a resposta TH1 (incluindo o aumento de IL-12);
• evidência mais recente, entretanto, sugere que sinais específicos induzem o linfócito T a produzir citocinas TH2, incluindo provavelmente interações célula-célula.
• O padrão de produção de citocina em hospedeiros infectados pode ser diferente daquele dos hospedeiros vacinados. Por exemplo:
• em camundongos infectados por S. mansoni, há predomínio de linfócitos TH2 produtores de IL-5;
• em camundongos imunizados, os níveis de IgE e número de eosinófilos são baixos e há predomínio de linfócitos TH1.
• IFN-γ ativa células efetoras que destroem o estágio larval pulmonar, via produção de NO• .
• Entretanto, quando helmintos adultos começam a produzir ovos, há liberação do antígeno solúvel de ovo que tem efeito apenas em camundongos suscetíveis. O antígeno reduz os níveis de IFN-γ e aumenta a produção de IL-5.
• As citocinas TH2 controlam mecanismos efetores importantes no controle de infecções helmínticas intestinais. Talvez o exemplo que demonstre isso mais claramente seja a infecção de T. muris em camundongo.
• animais normalmente resistentes à infecção desenvolvem infecções persistentes em camudongos deficientes de IL-3 e/ou IL-13;
• por outro lado, camundongos suscetíveis expelem os helmintos se a atividade de IL4 é promovida pela administração de anticorpo neutralizante contra IFN-γ
• IL-9 é outra citocina TH2 que parece ser importante na resistência à infecção por nematódeo intestinal e está envolvida na produção de respostas de mastócios na mucosa e à produção de IgE. Camundongo transgênico para IL-9, que produz altos níveis desta citocina, apresenta um aumento da expulsão de T. muris.
• O que está claro a partir de inúmeros estudos é que não há um mecanismo único pelo qual a resposta de TH2 medeie a expulsão de todos os helmintos intestinais. As espécies de helmintos, suas posições anatômicas no intestino e o estado imunológico do hospedeiro são fatores que, provavelmente, influenciam se um mecanismo imune específico será efetivo para promover a eliminação do helminto.

O hospedeiro pode isolar o parasita com células inflamatórias

• Em algumas infecções parasitárias, o sistema imune não pode eliminar completamente o parasita, mas reage isolando-o do organismo com células inflamatórias. O hospedeiro reage à liberação local do antígeno, o qual estimula a produção de citocinas que recrutam células para região. Um exemplo disso foi demonstrado em camundongos vacinados com cercária, que causa a esquistossomose, atenuada por radiação. A infiltração celular, que conta predominantemente com linfócitos tipo TH1, circunda a larva do estágio pulmonar logo após 24 horas do desafio pela infecção intravenosa. Isso evita a migração subsequente ao local necessário para o desenvolvimento em parasita adulto.
• O granuloma no fígado induzido por ovos de parasitas causadores da esquistossomose é outro exemplo de reação do hospedeiro pelo “cercamento” do parasita. Esta reação é uma resposta crônica mediada por célula aos antígenos solúveis liberados pelos ovos que ficaram presos no fígado. Macrófagos acumulam e liberam fatores fibrinogênicos, os quais estimulam a formação de tecido granulomatoso e, ao final, a fibrose. Apesar de esta reação ser benéfica ao hospedeiro, de modo a isolar as células hepáticas de toxinas secretadas pelos ovos do helminto, é também a principal causa da patologia, causando alterações irreversíveis ao fígado e a perda de função hepática. Na ausência de linfócitos T, não há formação de granuloma e da subsequente formação da cápsula fibrosa. Diferentes mecanismos podem influenciar:
• helmintos que habitam diferentes locais anatômicos, tais como o intestino (p. ex., T. trichura) ou os tecidos (p. ex., Onchocerca volvulus); e
• diferentes estágios do ciclo de vida (p. ex., larva de parasitas que causam a esquistossomose nos pulmões e vermes adultos nas veias)

Os parasitas induzem produção de anticorpos específicos e não específicos

• Muitas infecções parasitárias provocam uma hipergamaglobulinemia não específica, a qual ocorre provavelmente devido a substâncias liberadas pelos parasitas quando atuando como mitógenos de linfócito B. Os níveis totais de imunoglobulinas são elevados:
• IgM em tripanossomíase e malária;
• IgG na malária e leishmaniose visceral.
• A importância relativa das respostas dependentes e independentes de anticorpos varia com a infecção e hospedeiro
• Os mecanismos pelos quais anticorpos específicos podem controlar as infecções parasitárias e seus efeitos estão resumidos na Figura 15.10. O anticorpo:
• pode atuar diretamente no protozoário para danificá-lo, tanto por si só como pela ativação do sistema complemento (Fig. 15.11);
• pode neutralizar um parasita diretamente pelo bloqueio de sua ligação a uma nova célula do hospedeiro, como nas Plasmodium spp., cujos merozoítas entram nos eritrócitos através de um receptor especial – sua entrada é inibida por anticorpo específico;
• pode evitar a distribuição do agente (p. ex., na fase aguda da infecção por T. cruzi);
• pode estimular a fagocitose por macrófagos – a fagocitose é aumentada ainda mais pela adição do complemento; estes efeitos são mediados pelos receptores Fc e C3 em macrófagos, os quais podem aumentar em número como resultado da ativação de macrófago;
• está envolvido na citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC), por exemplo, em infecções causadas por T. cruzi, T. spiralis, S. mansoni e helmintos filarioides – células citotóxicas tais como macrófagos, neutrófilos e eosinófilos aderem aos vermes recobertos com anticorpo, por meio de seus receptores Fc e C3, e desgranulam, derramando seus conteúdos tóxicos no helminto
• Diferentes isótipos do anticorpo podem ter efeitos diferentes. Em indivíduos infectados por parasitas causadores da esquistossomose, IgE e IgA parasita-específicas estão associadas à resistência à infecção e há uma relação inversa entre a quantidade de IgE na circulação sanguínea e a reinfecção.
• A IgG4 parece bloquear a atividade de IgE; a reinfecção é mais provável em crianças que têm altos níveis de IgG4, e as taxas de infecção são maiores aos 10-14 anos de idade, quandos os níveis de IgG4 também estão em seu máximo. A mudança de classe para IgG4 parece ocorrer no contexto de uma resposta TH2 modificada, envolvendo a indução de Tregs.
• Em muitas infecções é difícil distinguir entre as respostas mediada por célula e mediada por anticorpo, pois ambas podem atuar em conjunto contra o parasita. Isso está ilustrado na Figura 15.12, que resume a reação imune que pode ser montada contra a larva de parasitas causadores da esquistossomose.

Células efetoras imunes

• Macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, mastócitos e plaquetas podem danificar os parasitas. Anticorpos e citocinas produzidas especificamente em resposta aos antígenos do parasita aumentam a atividade antiparasitária de todas estas células efetoras, embora macrófagos teciduais, monócitos e granulócitos apresentem alguma atividade intrínseca antes da estimulação. O ponto de entrada do parasita é obviamente importante, por exemplo:
• a cercária de S. mansoni penetra através da pele – depleção experimental de macrófagos, neutrófilos e eosinófilos da pele de camundongos aumenta sua suscetibilidade à infecção;
• tripanossomas e parasitas da malária que entram na circulação sanguínea são removidos por células fagocíticas na pele, baço e fígado;
• a comparação de linhagens de camundongos com diferentes defeitos imunológicos para a resistência à infecção por Trypanosoma rhodesiense mostra que tripanossomas africanos são destruídos por macrófagos, e mais tarde na infecção, quando opsonizados com anticorpos e com a proteína C3b do complemento, eles são capturados por macrófagos no fígado ainda mais rapidamente.
• Antes de atuarem como APCs inicando uma resposta imune, os macrófagos atuam como células efetoras para inibir a multiplicação de parasitas ou mesmo para destruí-los. Eles também secretam moléculas que regulam a resposta inflamatória:
• algumas dessas moléculas – IL-1, IL-12, TNF-α e os fatores estimuladores de colônias (CSFs) – aumentam a imunidade pela ativação de outras células ou estimulando sua proliferação;
• outras, como IL-10, prostaglandinas e TGF-β, podem ser anti-inflamatórias e imunossupressoras.

Macrófagos podem matar parasitas extracelulares

• A fagocitose por macrófagos proporciona uma importante defesa contra os parasitas menores. Os macrófagos também podem secretar muitos fatores citotóxicos, permitindo que matem parasitas sem envolvê-los.
• Quando ativados por citocinas, os macrófagos podem matar tanto parasitas extracelulares relativamente pequenos, como os estágios eritrocitários da malária, quanto também parasitas maiores, como estágios larvais de parasitas que causam a esquistossomose. Macrófagos também:
• atuam como células exterminadoras através de ADCC – IgG e IgE específicas, por exemplo, aumentam sua capacidade de matar esquistossômulos;
• secretam citocinas, tais como TNF-α e IL-1, as quais interagem com outros tipos de células, por exemplo, tornando os hepatócitos resistentes aos parasitas da malária.
• Intermediários reativos do oxigênio (ROIs) são gerados por macrófagos e granulócitos após fagocitose de T. cruzi, T. gondii, Leishmania spp. e parasitas da malária, por exemplo. Helmintos filarídeos e parasitas causadores da esquistossomose também estimulam a explosão respiratória.
• Quando ativados por citocinas, macrófagos liberam mais superóxido e peróxido de hidrogênio do que os macrófagos residentes normais, e seus mecanismos de extermínio independentes de oxigênio estão aumentados.
• O óxido nítrico, um produto do metabolismo da L-arginina, é outra toxina potente. Sua síntese por macrófagos em sistemas experimentais em camundongos é induzida pelas citocinas IFN-γ e TNF-α, e encontra-se muito aumentada quando elas atuam sinergicamente. O NO• também pode ser produzido por células endoteliais. Isso contribui para resistência do hospedeiro na leishmaniose, esquistossomose e malária e, provavelmente, é importante no controle da maioria das infecções parasitárias (Fig. 15.13). Por exemplo, a resistência inata à infecção por T. gondii, que é perdida em indivíduos imunocomprometidos, parece ocorrer devido à inibição da multiplicação do parasita por um mecanismo independente de oxigênio.

Os neutrófilos podem eliminar grandes e pequenos parasitas

• As propriedades efetoras exibidas por macrófagos também são observadas em neutrófilos. Neutrófilos são células fagocitárias e podem matar tanto por mecanismos dependentes como independentes de oxigênio, incluindo NO• . Eles produzem uma explosão respiratória mais intensa que os macrófagos e seus grânulos de secreção contêm proteínas altamente citotóxicas.
• A destruição extracelular pelos neutrófilos é mediada por peróxido de hidrogênio, enquanto os componentes granulares estão envolvidos na destruição intracelular de organismos internalizados.
• Neutrófilos estão presentes nas lesões inflamatórias infectadas por parasitas e, provavelmente, atuam na eliminação de parasitas das células rompidas.
• Assim como macrófagos, os neutrófilos apresentam receptores Fc e do complemento e podem participar em reações de citotoxicidade dependente de anticorpo para eliminar a larva de S. mansoni, por exemplo. Desse modo, eles podem ser mais destrutivos que os eosinófilos contra diversas espécies de nematódeos, incluindo T. spiralis, embora a eficácia dos dois tipos de célula possa depender do isótipo e da especificidade do anticorpo presente.

Os eosinófilos estão caracteristicamente associados a infecções helmínticas

• Tem sido sugerido que:
• os eosinófilos estão envolvidos especificamente como uma defesa contra estágios teciduais de parasitas que são muito grandes para serem fagocitados;
• a reação de mastócitos dependentes de IgE está envolvida primariamente em localizar os eosinófilos próximos do parasita e aumentar suas funções antiparasitárias
• A importância dos eosinófilos in vivo tem sido demonstrada por experimentos utilizando antissoro contra eosinófilos. Camundongos infectados por T. spiralis e tratados com antissoro desenvolvem mais cistos em seus músculos do que os controles – sem a proteção conferida pelos eosinófilos, os camundongos não podem eliminar os helmintos e então encistam os parasitas para minimizar o dano tecidual.
• Entretanto, um trabalho recente demonstrou que embora os eosinófilos possam ajudar o hospedeiro a controlar a infecção helmíntica, particularmente por limitar a migração pelos tecidos, nem sempre este é o papel destas células. Por exemplo, sua remoção não elimina a imunidade de camundongos infectados por S. mansoni nem aumenta a carga parasitária na infecção por tênia.
• A remoção de IL-5, que é importante na geração e ativação de eosinófilos, não muda o perfil da infecção por T. spiralis ou T. muris. Por outro lado, a infectividade de Strongyloides venezuelensis é aumentada em camundongos deficientes de IL-5. Apesar de a quantidade do helminto T. spiralis não ter sido alterada na infecção primária de camundongos deficientes de IL-5, o número dos helmintos foi significativamente maior após a infecção
• O papel da IL-5 e, portanto, dos eosinófilos tem sido sugerido a partir de estudos epidemiológicos em humanos sobre infecções de nematódeos gastrointestinais, nas quais após o tratamento farmacológico, baixas quantidades de helmintos na reinfecção foram associadas aos altos níveis de IL-5 pré-tratamento.
• A eosinofilia elevada geralmente está associada aos altos níveis de IgE, sendo ambos característiccas marcantes da infecção por parasitas. Apesar de os eosinófilos expressarem Fc R1, a maioria das proteínas está confinada ao citoplasma, e há pouca evidência para função dependente de IgE.

Os eosinófilos podem destruir helmintos por mecanismos dependentes e independentes de oxigênio

• Os eosinófilos fagocitam menos que os neutrófilos. Eles desgranulam em resposta à perturbação na superfície de sua membrana e suas atividades são estimuladas por citocinas, tais como TNF-α e GM-CSF. A maioria de suas atividades, entretanto, é controlada por mecanismos antígeno-específicos. Assim, sua ligação in vitro às larvas de helmintos (p. ex., S. mansoni e T. spiralis) aumenta a liberação de seus conteúdos granulares sobre a superfície dos helmintos (Fig. 15.13).
• Danos aos esquistossômulos podem ser causados pela proteína básica principal (MBP) do núcleo cristaloide dos eosinófilos. A MBP não é específica para determinado alvo, mas como está confinada a um pequeno espaço entre o eosinófilo e o parasita causador da esquistossomose, há pouco dano próximo às células do hospedeiro.

Os eosinófilos e mastócitos podem atuar juntos

• A morte de larvas de S. mansoni por eosinófilos é estimulada por produtos de mastócitos, e quando estudados in vitro, os eosinófilos de pacientes com esquistossomose foram mais eficazes do que os de indivíduos normais. Os antígenos liberados desencadeiam a desgranulação local de mastócitos dependente de IgE e a liberação de mediadores. Estes atraem seletivamente os eosinófilos ao local e estimulam ainda mais sua atividade. Outros produtos de eosinófilos mais tarde bloqueiam as reações dos mastócitos. Estes mecanismos efetores podem fucionar in vivo, assim como tem sido demonstrado em macacos, nos quais a morte do parasita causador da esquistossomose está associada ao acúmulo de eosinófilos.

Desenvolvimento da resposta imune na infecção por Leishmania major e Trichuris muris

• 
• Caption: Demonstração das citocinas secretadas por diferentes subpopulações de linfócitos T e seus efeitos na resolução da doença. Observe que a resolução da infecção é dependente da linhagem do camundongo. (MØ, macrófago)

Mecanismos de escape parasitário

• É uma característica necessária de todas as infecções parasitárias bem-sucedidas que elas possam evadir totalmente a resposta imune de seus hospedeiros. Os parasitas têm desenvolvido muitas formas diferentes de escape. Alguns até mesmo exploram as células e moléculas do sistema imune para seu próprio benefício – parasitas do gênero Leishmania utilizam receptores do complemento para entrar nos macrófagos e evitam o acionamento da explosão oxidativa e, assim, a destruição pelos seus produtos tóxicos.
• Apesar de seu papel protetor na resposta imune contra muitos parasitas diferentes:
• o TNF-α do hospedeiro, na verdade, estimula a produção do ovo por helmintos adultos de S. mansoni;
• o IFN é utilizado como um fator de crescimento pelo T. brucei.

Os parasitas podem resistir à destruição pelo complemento

• No caso de Leishmania, a resistência se correlaciona com a virulência:
• L. tropica, a qual é facilmente eliminada pelo complemento, causa uma infecção autolimitante localizada na pele; enquanto
• L. donovani, que é 10 vezes mais resistente ao complemento, dissemina-se pelas vísceras, causando uma doença que geralmente é fatal. Os diferentes mecanismos pelos quais os parasitas podem resistir ao efeito do complemento:
• a superfície de L. major coberta por lipofosfoglicano (LPG) ativa o complemento, mas o complexo é então liberado para que o parasita evite a lise;
• as tripomastigotas de T. cruzi apresentam uma glicoproteína de superfície, a qual possui atividade semelhante à do fator acelerador do decaimento (DAF), que limita a reação do complemento. A resistência que os esquistossômolos adquirem à medida que se diferenciam também está correlacionada ao aparecimento de uma molécula de superfície semelhante ao DAF.

Parasitas intracelulares podem impedir que sejam mortos por metabólitos de oxigênio e enzimas lisossomais

• Parasitas intracelulares que vivem no interior de macrófagos têm desenvolvido diferentes vias para impedir que sejam mortos por metabólitos de oxigênio e enzimas lisossomais
• T. gondii penetra no macróafgo por uma via não fagocítica e então evita acionar a explosão oxidativa;
• Leishmania spp. podem entrar pela ligação aos receptores do complemento, outra via que evita a explosão respiratória.
• Organismos como Leishmania também possuem enzimas, tais como a superóxido dismutase, que os protege contra a atividade dos radicais de oxigênio.
• Pode ser demonstrado que o vacúolo no qual a Leishmania sobrevive é de natureza lisossomal (Fig. 15.16), mas os parasitas têm desenvolvido mecanismos que os protege contra o ataque enzimático. A cobertura de LPG na superfície atua como um eliminador de metabólitos de oxigênio e proporciona proteção contra o ataque enzimático, mas uma glicoproteína, a Gp63, inibe a ação das enzimas lisossomais do macrófago.
• Leishmania spp. também podem reduzir a expressão de moléculas do MHC classe II nos macrófagos que elas parasitam, reduzindo assim sua capacidade de estimular células TH.

Os parasitas podem se disfarçar

• Os parasitas que são vulneráveis a anticorpos específicos têm desenvolvido diferentes métodos de evasão.]
• variação antigênica
• A molécula que forma a cobertura de superfície dos tripanossomas africanos, a glicoproteína variável de superfície (VSG, do inglês, variable surface glycoprotein), altera-se para proteger a membrana dos mecanismos de defesa do hospedeiro. Novas populações de parasita são distintas antigenicamente das anteriores
• Diversos antígenos dos parasitas da malária também apresentam variação antigênica.
• Por exemplo, a proteína l de membrana do eritrócito do P. falciparum (PfEMP1) é extremamente polimórfica e variável entre diferentes cepas do parasita, pois é exposta constantemente ao sistema imune pela sua localização na membrana do eritrócito. A PfEMP1 pode se ligar a inúmeras proteínas do hospedeiro imune, particularmente aos receptores do tipo scavenger, por exemplo, CD36 e anticorpos sequestradores que eliminam células apoptóticas ou danificadas, por exemplo, IgM natural
• Outros parasitas adquirem uma camada superficial de antígenos do hospedeiro
• Parasitas causadores da esquistossomose adquirem uma camada superficial de antígenos do hospedeiro de modo que este não os distingue como “próprios”. Esquistossômulos cultivados em um meio contendo soro humano e eritrócitos podem adquirir moléculas de superfície contendo determinantes de grupos sanguíneos A, B e H. Eles também adquirem moléculas do MHC e imunoglobulinas. Entretanto, os esquistossômulos mantidos em um meio de cultivo isentos de moléculas do hospedeiro também se tornam resistentes ao ataque por anticorpo e complemento, como mencionado.

Alguns parasitas extracelulares se escondem ou resistem ao ataque imune

• Algumas espécies de protozoários (p. ex., Entamoeba histolytica) e helmintos (p. ex., T. spiralis) formam cistos protetores, enquanto helmintos adultos de Onchocerca volvulus na pele induzem no hospedeiro uma formação que os envolve com nódulos colagenosos.
• Nematódeos intestinais e tênias são protegidos das diversas respostas do hospedeiro, simplesmente porque eles vivem no intestino.
• Há inúmeros exemplos de estratégias físicas e simples que protegem os parasitas:
• nematódeos têm uma espessa cutícula extracelular, a qual os protege contra efeitos tóxicos da resposta imune;
• o tegumento de parasitas que causam a esquistossomose se torna mais espesso durante a maturação, para oferecer proteção semelhante;
• a cobertura superficial frouxa de muitos nematódeos pode se desprender sob o ataque imune;
• tênias evitam o ataque pela secreção de um inibidor de elastase, o qual as impede de atrair neutrófilos.
• Muitos helmintos parasitas têm desenvolvido métodos de resistência à explosão oxidativa. Por exemplo, parasitas que causam a esquistossomose têm S-transferases de glutationa associadas à superfície, e Onchocerca spp. podem secretar superóxido dismutase.
• Alguns nematódeos e trematódeos têm desenvolvido um método elegante de interferir na ação dos anticorpos pela secreção de proteases, as quais clivam imunoglobulinas, removendo a porção Fc e evitando sua interação com receptores Fc em células fagocíticas; por exemplo, parasitas causadores da esquistossomose podem clivar IgE.

A maioria dos parasitas interfere na resposta imune para seu próprio benefício

• Os parasitas produzem moléculas que interferem na função imune do hospedeiro
• Os parasitas produzem moléculas que podem afetar o fenótipo de respostas adaptativas, as quais podem ocorrer para seu benefício próprio
• Na leishmaniose, os linfócitos T de pacientes infectados por L. donovani, quando cultivados com antígeno específico, não secretam IL-2 ou IFN-γ. A produção de IL-1 e a expressão de moléculas do MHC classe II estão também diminuídas, enquanto há aumento da secreção de prostaglandinas. A IL-2, característica de respostas TH1, também encontra-se deficiente em outras infecções por protozoários, incluindo malária, tripanossomíase africana e doença de Chagas. Em camundogos infectados por T. cruzi, um produto parasitário parece interferir na expresão do receptor para IL-2.
• Helmintos filárias secretam um inibidor de protease, o qual tem-se demonstrado acometer proteases críticas no processamento de antígeno para peptídeos, resultando na redução da apresentação de moléculas de classe II na filariose. A oncocistatina – um desses inibidores de protease – também é capaz de modular a proliferação de linfócito T e desencadear o aumento da expressão de IL-10 e, portanto, é capaz de modular o fenótipo de linfócito T. As prostaglandinas (PGs) produzidas por helmintos parasitas também podem realizar um papel semelhante, pela modulação da função de APC. A PGE2 é produzida por parasitas filárias e tênias e bloqueia a produção de IL-12 pelas células dendríticas e então pode direcionar a resposta TH2.
• As moléculas contendo fosforilcolina (PC), comumente encontradas em organismos infecciosos e experimentos utilizando glicoconjugados acoplados à PC de nematódeos, o ES-62, têm demonstrado desensibilizar APCs na exposição subsequente ao LPS e podem, portanto, também ser um viés contra uma resposta TH1 (LPS é um clássico indutor de respostas TH1). O ES-62 é capaz de inibir a proliferação de linfócitos T e B e inibir as respostas de mastócitos mediadas por IgE
• Os parasitas também produzem moléculas semelhantes à citocina, mimetizando TGF-β, fator inibidor de migração (MIF) e o fator liberador de histamina.
• Genes que possivelmente codificam homólogos de citocinas estão sendo encontrados nos projetos de sequenciamento do genoma de diversos parasitas. Apesar de as sequências estarem relacionadas às citocinas ou aos receptores de citocinas, suas funções ainda não foram definidas
• Antígenos solúveis de parasitas liberados em grandes quantidades podem comprometer as respotas do hospedeiro por um processo denominado distração imune. Assim, acredita-se que os antígenos solúveis (antígenos S ou termoestáveis) de P. falciparum removam os anticorpos da circulação, proporcionando uma “cortina de fumaça”, desviando os anticorpos do corpo do parasita.
• Muitos dos antígenos de superfície que são liberados são formas solúveis de moléculas inseridas na membrana do parasita por uma âncora GPI, incluindo o VSG de T. brucei, o LPG ou “fator excretado” de Leishmania, e diversos antígenos de superfície de esquistossômulos. Estes são liberados por fosfolipases específicas à fosfatidilinositol endógena.
• A hipergamaglobulinemia induzida pelos parasitas da malária apresentam anticorpos que podem se ligar ao FcγRIIB, que pode ser benéfico ao parasita.

Alguns parasitas suprimem a inflamação ou a resposta imune

• A imunossupressão é uma característica comum das infecções helmínticas crônicas, sendo tanto específicas do parasita, quanto generalizadas. Por exemplo, os pacientes com esquistossomose e filariose têm diminuição da resposta aos antígenos de parasitas infectantes. Estudos também têm demonstrado diminuição da resposta em infecções latentes e vacinações. Esta supressão pode de fato ser benéfica ao hospedeiro em algumas situações. Por exemplo, tem sido observada redução da resposta inflamatória na infecção por Helicobacter pylori associada à malária.
• Os parasitas têm coevoluído com humanos por milhões de anos e até recentemente era normal que as pessoas carreassem helmintos, um fato que demonstra sua importância na “hipótese da higiene”, a qual propõe que o aumento nas desordens imunes, incluindo alérgias e doenças autoimunes, ocorre devido às condições de vida mais higiênicas e à eliminação quase completa de infecções parasitárias em sociedades ocidentalizadas.
• Acredita-se que a capacidade dos parasitas de suprimirem as respostas imunes hiperativas ocorra devido à indução de células T reguladoras (Fig. 15.19). A compreensão de como as células T reguladoras, também conhecidas como células T supressoras, são induzidas e como diminuem a resposta imune é tema de pesquisas. Aparentemente, são as células dendríticas que polarizam os linfócitos T para um fenótipo regulador, após exposição aos extratos de parasitas.