Oncosupressores

Oncosupressores

1. "Não pode haver, entretanto, a mínima dúvida de que os organismos superiores, como são agora formados, contenham dentro de si as origens da morte.”

   • August Weissmann, filósofo de biologia, 1889

2. Aspectos gerais

   • interesse vital em eliminar células defeituosas ou em mau funcionamento de seus tecidos.
   • Há um fiel guardião em nossas células
     • A p53
       • Detém avanço no ciclo celular
       • Gera apoptose se o erro for irreparável
       • Muitas células cancerosas incipientes devem perturbar ou eliminar a função de p53 antes de proliferarem.
       • proteína nuclear
         • Fator de transcrição
           • 1. Níveis modulados
           • 2. Atividade intrínseca do fator é impulsionada por algum tipo de modificação covalente
           • 3. Níveis de alguns fatores de transcrição que colaboram entre si podem ser regulados

3. Regulação da p53

   • A medida dos níveis de proteína p53 indicou que eles poderiam variar drasticamente de um tipo celular para outro e, de maneira provocativa, aumentariam rapidamente quando as células fossem expostas a certos tipos de estresse fisiológico.
   • Experimentos mostraram que tempo de 1/2 vida é de 20 minutos
     • Por que tal investimento energético?
       • Base de raciocínio !!!!
         • uma célula pode necessitar que o nível de uma proteína seja rapidamente aumentado ou diminuído em resposta a determinados sinais fisiológico
           • Seja pela síntese (mRNA)
           • Seja pela (des)estabilização da proteína
   • Sob condições normais
     • uma célula sintetizará continuamente moléculas p53 em uma alta taxa e rapidamente irá degradá-la de forma igual
       • Estado estacionário
     • Resposta a determinados sinais fisiológicos,
       • degradação de p53 é bloqueada
         • O que isso gera?
           • Rápido aumento dos níveis dessa proteína na célula!!!

4. A degradação pós-síntese da p53

   • Processo de proteólise
     • Ubiquitinação- proteassoma
   • Regulada pela Hdm2 (em humanos)
     • Essa proteína reconhece p53 como um alvo que deveria ser ubiquitinilado logo após sua síntese e, assim, ser marcada para destruição.
   • A própria p53 estimula a expressão da HDM2.

5. Proteção à p53

   • Quem ou o que estimula?
     • 3 sistemas
       • 1. Quebra de duplas fitas de DNA
         • Ativação da ATM
           • fosforilação da p53 e da Hdm2
       • 2. Drogas quimioterápicas e radiação UV
         • Ativação da ATR cinase
           • fosforilação da p53
       • 3. Sinais aberrantes de crescimento
         • desregulação da via de controle do ciclo celular pRb-E2F
         • Ação da ARF
           • Sequestra Hdm2
             • Impede ubiquitinação da p53
               • "o inimigo do inimigo é um amigo"

6. Como a p53 atua?

   • É um fator de transcrição
     • atua como estimuladora de genes alvo

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