Doenças Mitocondriais

Doenças Mitocondriais

1. DNA mitocondrial

   • síndrome de Kearns-Sayre
     • Manifestação clínica: Ptose palpebral (acometimento muscular das pálpebras). Retinopatia pigmentar: despigmentação da mácula (responsável pela proteção dos fotorreceptores
     • O diagnóstico é feito com base na tríade de oftalmoplegia progressiva, degeneração pigmentar da retina e bloqueio de condução cardíaco. O prognóstico para os pacientes portadores desta síndrome varia, dependendo da gravidade da desordem e dos órgãos acometidos.
   • oftalmoplegia externa crônica progressiva
     • Manifestação clínica: incapacidade de mover os olhos e as sobrancelhas
     • Tratamento experimental com tetraciclina melhorou a motilidade ocular em um paciente. A Coenzima Q10 também foi utilizada para tratar esta condição. No entanto, a maioria dos neuro-oftalmologistas não recitam nenhuma medicação
   • síndrome de Pearson
     • Manifestação clínica: Neutropenia e trombocitopenia. Falhas no sistema hematopoiético; pode provocar anemia macrocítica e consequente dependência de transfusão
     • A sua confirmação é feita pelo estudo molecular do DNA mitocondrial na biópsia muscular ou em qualquer outro órgão envolvido. O tratamento é de suporte e não altera a evolução da doença.
   • epilepsia mioclônica e miopatia com RRF
     • Manifestação clínica: Crises epiléticas repetidas e espontaneas
     • · Reação da Cadeia da Polimerase + Sequenciamento · Biopsia muscular observando as fibras vermelhas anfractuadas
   • encefalomiopatias mitocondriais e acidose láctica
     • Manifestação clínica: retardo de crescimento,convulsões que podem progredir para encefalopatia
     • Não há nenhum tratamento reconhecido para a Síndrome de Melas que está subjacente e é normalmente progressivo e fatal
   • doença de Leigh, ataxia, retinite pigmentosa
     • Manifestação clínica: degradação das habilidades motoras, atraso no desenvolvimento, dificuldade para aumentar de peso, convulsões
     • um tratamento muito utilizado e comum a quase todas as crianças é a suplementação com vitamina B1, pois essa vitamina ajuda a proteger as membranas dos neurônios do sistema nervoso central, atrasando a evolução da doença e melhorando alguns sintomas.
   • Neuropatia óptica hereditária de Leber
     • Manifestação clínica: perda de visão súbita. Doença neurodegenerativa que ataca o nervo óptico
     • Infelizmente, no momento não há cura para a LHON. No caso de um início agudo de cegueira em uma linhagem familiar reconhecido de Leber, é importante, se possível, a monitoração por um oftalmologista.
   • Aparecimento esporádico
   • Herança materna

2. DNA nuclear

   • defeitos diretos em genes codificadores de enzimas da cadeia respiratória
     • Embora todos os componentes da cadeia respiratória tenham subunidades codificadas pelo DNA nuclear, apenas mutações patogênicas dos Complexos I, II e IV foram identificadas. Nenhuma evidência em mutações nos Complexos III e V foi encontrada.
       • Complexo I
         • Apesar de a deficiência do Complexo I ser relativamente freqüente, mutações patogênicas foram encontradas em apenas 4 das 35 subunidades codificadas pelo DNA nuclear.
         • É o maior complexo enzimático da cadeia respiratória e compreende pelo menos 42 subunidades diferentes, das quais apenas 7 são codificadas pelo DNAmt.
       • Complexo II
         • Mutações de genes nucleares do Complexo II manifestam-se clinicamente de maneira muito diversa, incluindo os seguintes fenótipos:
           • SKS
           • fraqueza muscular
           • cardiomiopatia hipertrófica
           • doença de Leigh
           • atrofia óptica com ataxia cerebelar
           • paraganglioma hereditário
         • Até o momento, apenas três mutações patogênicas do Complexo II foram observadas.
           • A primeira foi descrita no gene que codifica a subunidade FP ou succinato desidrogenase A22, convertendo um aminoácido arginina na posição 544 da cadeia protéica por triptofano.
           • Uma segunda e uma terceira mutações foram encontradas em um mesmo gene modificando a cadeia polipeptídica na posição 1, convertendo metionina por leucina e, na posição 52423, convertendo alanina por valina.
       • Complexo IV
         • nenhuma mutação nos genes nucleares das subunidades que o formam foi encontrada até o momento
         • três mutações em genes nucleares que codificam proteínas não relacionadas diretamente a uma das subunidades deste Complexo, mas requeridas para a sua montagem e seu funcionamento, têm sido recentemente associadas a encefalomiopatias com deficiências da COX.
           • SURF125
             • Mutações na SURF1 têm sido confirmadas por muitos grupos e são associadas a doença de Leigh.
           • SCO226
             • Mutações na SCO2 são associadas com cardiomiopatia hipertrófica e encefalomiopatia já notadas logo após o nascimento
           • COX-1027
             • Os sintomas apresentados por esses pacientes incluem: hipotonia, ataxia, miopatia e convulsões.
       • Coenzima Q10 (CoQ10)
         • Apesar de não fazer parte de nenhum dos complexos da cadeia respiratória, é uma molécula móvel que participa no transporte de elétrons como seu receptor, provindos dos Complexos I e II e os transferindo para o Complexo III.
   • defeitos em genes codificadores de proteínas estruturais da mitocôndria
   • defeitos em genes codificadores necessários para a montagem ou a importação de proteínas mitocondriais
     • Recentemente, descobriu-se que mutações no gene para ANT1 (adenina nucleotide translocator) podem levar a quadro de OEP-AD34.
       • ANT é uma translocadora do nucleotídeo adenina. As translocases são importantes para a passagem de metabólitos através da membrana mitocondrial interna.
   • defeitos na sinalização intergenômica
     • Basicamente dois defeitos na sinalização intergenômica (comunicação entre o núcleo e a mitocôndria)
       • deleções múltiplas (presença de deleções de diversos tamanhos em um mesmo tecido)
         • A forma mais freqüente de deleções múltiplas é a oftalmoplegia externa progressiva de herança autossômica dominante (OEP-AD)
         • Deleções múltiplas também podem ser encontradas sob herança autossômica recessiva, mas em síndromes com comprometimento mais multissistêmico
           • como a oftalmoplegia-cardiomiopatia autossômica recessiva (ARCO), ataxia sensitiva, neuropatia, disartria e oftalmoplegia (SANDO) e encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE).
       • depleção do DNAmt (diminuição na quantidade de DNAmt sem qualquer alteração na sua seqüência)
         • O quadro de depleção do DNAmt pode ser herdado ou aparecer secundariamente
           • A forma herdada é transmitida sob herança autossômica recessiva e manifesta-se por fraqueza, hipotonia e atraso no desenvolvimento.
           • A depleção do DNAmt pode ser causada por problemas na replicação do DNAmt, provocando diminuição na quantidade do DNAmt na célula e, conseqüentemente, levando à disfunção mitocondrial por déficit na síntese de proteínas mitocondriais.

3. As doenças mitocondriais podem ser classifica das geneticamente quando forem:

   • De apa recimento esporádico (por rearranjos do DNAmt -dup licações ou deleções)
   • Por he rança materna (tipicamente por mutações de ponto no DNAmt)
   • Por he rança mendeliana (tipicamente por defeitos do DNA nuclear)