HEMATOPOESE

HEMATOPOESE

1. processo fisiológico responsável pela produção das células presentes no sangue periférico

   • células circulantes
     • GLÓBULOS BRANCOS (granulócitos, linfócitos e monócitos), PLAQUETAS E ERITRÓCITOS
       • geradas a partir população de progenitores totipotentes indiferenciadas presentes na medula óssea (MO): as células-tronco (stem cells) hematopoéticas
         • células-tronco têm duas funções principais: autorrenovação e diferenciação
           • O processo de autorrenovação assegura que uma população de células-tronco se mantenha ao longo do tempo. Sem a autorrenovação, o conjunto de células-tronco se esgotaria e a manutenção do tecido não seria possível
           • O processo de diferenciação leva à produção de efetores da função tecidual: células maduras. Sem a diferenciação apropriada, a integridade da função tecidual ficaria comprometida e ocorreria insuficiência de órgãos
             • À medida que uma célula-tronco individual se divide, cumpre um dentre três destinos: duas células-tronco, duas células destinadas à diferenciação ou uma célula-tronco e outra para diferenciação. Os dois primeiros destinos resultam da divisão celular simétrica, enquanto o último indica um destino diferente para as duas células-filhas, evento conhecido como divisão celular assimétrica
   • A MEDULA ÓSSEA é o órgão responsável pela hematopoese no ser humano
     • produz e regula a liberação ordenada das células sob a ação de fatores estimulantes e inibidores, além de permitir a reciclagem de diferentes moléculas
       • A proliferação e a sobrevida das células hematopoéticas são governadas por dois mecanismos altamente associados: o padrão de expressão genética da célula e o equilíbrio entre sinais externos provenientes do meio ambiente e da MO
     • A MO ainda é capaz de aumentar a produção celular em até 10 vezes, cm resposta às exigências fisiológicas.
   • A hematopoese é dividida em
     • primitiva ou embrionária
       • O tecido hematopoético primitivo é extraembrionário, originando-se nas ilhotas sanguíneas do saco vitelínico, na camada mesodérmica ventral
         • inicia no 15° dia da gestação e cessa ao redor da 6ª semana de vida intrauterina
           • As primeiras plaquetas surgem no sangue ao redor da 8º semana de gestação
             • neutrófilos são as últimas células não eritroides a surgirem
         • É essencialmente eritroide, e sua função básica é prover de oxigênio os tecidos embrionários em rápida expansão
           • As hemácias circulantes são nucleadas, de grande tamanho e com hemoglobinas do tipo embrionária
             • vida média das hemácias na vida intrauterina é de 45 a 75 dias
         • é caracterizada pela alta taxa de proliferação e pela ausência do estágio G0, ou de quiescência, no ciclo celular
         • Simultaneamente à hematopoese do saco vitelinico, começa a produção de células hematopoéticas na área mesodérmica do feto denominada AGM
           • O principal sitio da hematopoese definitiva no feto é o fígado, inicia-se no final do 1º mês de vida intrauterina
             • estágio medular começa entre a 16º e a 18ºsemanas de gestação e somente no último mês do desenvolvimento fetal passa a ser o principal tecido hematopoétíco
               • Sob condições anormais, como na mielofibrose, os órgãos que tiveram função hematopoética na vida intrauterina, como o figado e baço, podem voltar a ter essa função (recapitulação fetal).
     • definitiva
       • A MO contém grande número de células não hematopoéticas que compõem o microambiente, que é constituído por uma rede microfibrilar reticulínica complexa, células endoteliais, miócitos, fibroblastos, condrócitos, células gordurosas, células intersticiais, osteoblastos, osteoclastos, macrófagos e linfócitos, que têm por função a sustentação das células hematopoéticas e a produção de fatores estimulantes, depressores e ligantes
         • Esse nicho é capaz de manter as CTH em estado quiescente ou permitir sua evolução dentro de linhagens especificas
           • nicho osteoblástico: equilibra as forças entre quiescência e maturação
           • nicho vascular: maturação, liberação e destinação das células hematopoéticas
           • esse nicho é mais que um local de residência para as células-tronco. Ele é uma localização anatômica onde são fornecidos sinais reguladores que permitem que a célula-tronco cresça, se expanda quando necessário e forneça quantidades variáveis de células-filhas descendentes
             • o nicho também precisa regular o número de células-tronco produzidas. Dessa forma, o nicho tem a função dupla de servir como local de criação, porém impondo limites para as células-tronco: na verdade, agindo tanto como um ambiente nutritivo quanto limitante
       • CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS
         • As células imaturas estão "presas" às células estromais por moléculas de adesão, estas possuem receptores específicos sobre as células estromais e as hematopoéticas. Com a evolução da maturação os receptores têm sua expressão de superfície atenuada, e as células tornam-se menos aderidas ao ambiente medular, iniciando sua jornada pela parede do seio venoso e pela corrente sanguínea
           • À medida que as células-tronco amadurecem, tornando-se progenitoras, precursoras e, por fim, células efetoras maduras, sofrem uma série de alterações funcionais. Estas incluem a aquisição óbvia de funções que definem células sanguíneas maduras, como a capacidade de fagocitose ou a síntese de hemoglobina. Também incluem a perda progressiva de plasticidade
       • DIFERENCIAÇÃO CELULAR
         • células progenitoras CTH
           • unidades formadoras de colônia (UFC)
             • progenitor mieloide comum (PMC)
               • granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos
                 • A primeira célula reconhecível da linhagem eritroide é o proeritroblasto (PE), que se diferencia progressivamente em eritroblasto basófilo (EB), eritroblasto policromático (EPC) e eritroblasto ortocromático (EOC), que, com a extrusão do núcleo, se transforma em reticulócito
                   • Essas células persistem no sangue periférico por aproximadamente 1 dia, formando, após esse período de maturação, os eritrócitos maduros
                 • linhagem granulocítica, a primeira célula reconhecível é o mieloblasto, que progressivamente evolui para os estágios de promielócito, mielócito, metamielócito, bastonete e segmentado
                 • Na série dos monócitos, monoblasto é a célula precursora dessa linhagem, diferenciando-se em pró-monócitos e monócitos. Após cair na circulação periférica, os monócitos chegam virtualmente a todos os tecidos e cavidades, onde dão origem à sua forma tecidual, os macrófagos. Os macrófagos podem assumir formas e funções diferentes nos tecidos, recebendo inclusive denominações distintas, como células de Kupffer {no ligado), Langerhans (na pele) osteoclastos (nos ossos)
                 • megacariócitos dão origem às plaquetas circulantes, esse processo é caracterizado pela endorreduplicação (indução de poliploidia), maturação e expansão citoplasmática, com liberação de fragmentos citoplasmáticos na forma de plaquetas
                   • tornando- se as maiores células da MO com ploidia, que pode chegar a 128N, o processo culmina em uma reorganização dos componentes da membrana e do citoesqueleto, dando origem a projeções semelhantes a pseudópodes, chamadas de pró-plaquetas, as quais se desprendem do restante do citoplasma, dando origem às plaquetas
                     • As plaquetas possuem alta complexidade, carregando em seus grânulos diversas substâncias responsáveis pela ativação de outras plaquetas e do endotélio vascular
             • precursor linfoide comum (PLC)
               • linfócitos
                 • O processo de formação dos linfócitos é a linfopoese. lodos os linfócitos são derivados do PLC. No organismo, eles estão distribuídos nos órgãos linfoides primários (timo, baço e MO), onde ocorre desenvolvimento sem exposição antigênica, e nos órgãos linfoides secundários (linfonodos, placas de Peyer e anel de Wadeyer)
               • células precursoras restringem-se a uma única linhagem celular sanguínea, mas com a capacidade contínua de proliferar; não apresentam todos os aspectos de uma célula completamente madura
             • células progenitoras têm um espectro mais limitado de células que podem produzir e, em geral, constituem uma população de vida curta, altamente proliferativa, também conhecida como células amplificadoras transitórias
           • As células-tronco são multipotentes e fonte de todas as células descendentes, tendo a capacidade de comandar a produção celular a longo prazo (medido em anos) ou curto prazo (medido em meses)
         • esse processo é regulado por fatores de crescimento e de transcrição
           • Os fatores de crescimento alteram o comportamento das células por interagirem com receptores específicos na superfície celular
             • A combinação do fator com o receptor de membrana leva a mudanças estruturais no receptor e desencadeia uma sequência complexa de eventos bioquímicos (transdução do sinal). A ativação de domínios tirosina-quinase na parte intracelular do receptor é um dos mecanismos mais comuns. O resultado final é a geração de reguladores intracelulares que migram para o núcleo, onde ativam genes que sintetizam proteínas essenciais para ativação e manutenção da proliferação celular
           • O principal fator estimulante da linhagem vermelha é a eritropoetina (EPO), hormônio glicoprotcico. Os receptores para EPO estão presentes a partir das células progenitoras da linhagem eritroide e atingem maior concentração nos proeritroblastos
             • Seu efeito é potencializado pela presença de outros fatores de crescimento celular, principalmente a interleucina-3 e o kit ligand (stem cell factor), preponderantemente nos estágios iniciais da eritropoese
             • Aproximadamente 90% da síntese da eritropoetina ocorre nas células peritubulares do córtex renal, com pequena quantidade sintetizada pelo fígado. A localização renal da produção de EPO permite concentrar cm um único órgão a regulação da massa eritrocitária e do volume plasmático, com manutenção da volemia e da viscosidade sanguónea. A síntese de EPO é promovida pela hipóxia
           • O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) causa efeitos tanto no número quanto na função dos neutrófilos. Essa citocina promove a sobrevida e estimula a proliferação e a diferenciação de precursores granulocíticos em neutrófilos maduros. Além disso. ela causa a liberação de neutrófilos da MO e aumenta a atividade oxidante dessas células
             • O G-CSF é sintetizado por vários tipos celulares, como fibroblastos, células endoteliais, monócitos e macrófagos
             • A produção de G-CSF é induzida por várias moléculas que têm seus níveis séricos aumentados durante a inflamação, como a interleucina-1-beta (lL- 1-beta), o fator de necrose tumoral (FNT-alfa) e o lipopolissacarfdeo (LPS). Essas moléculas estimulam a produção de G-CSF pela ativação de fatores de transcrição, como o NF-kappaB, associados classicamente à resposta imune. Outro fator recentemente associado à indução do G-CSF é a interleucina-17 (IL-17), produzida por uma subclasse de linfócitos, presente na lâmina própria do intestino
           • A linhagem megacariocitária é regulada principalmente pela trombopoetina. Metade da produção dessa citocina é localizada no figado, com rins e músculos também sendo responsáveis por sua produção
           • para a hematopoese ocorrer a contento, há também a necessidade da presença de quantidades adequadas dos elementos essenciais à formação das células, como ferro, vitamina B12, folato