ADME

ADME

1. Distribuição

   • Fatores que modificam
     • Complexação agente tóxico com proteína plasmática
       • Alfa 1-glicoproteína ácida
       • Beta-globulina- esteroides androgênicos e estrogênicos
       • Albumina- caráter ácido (ácido valpróico)
       • Globulina ligante de tiroxina e pré-albumina ligante de tiroxina: hormônio da tireóide
       • Lipoproteína- lipossolúvel, caráter básico(anestésico local)
       • Agente tóxico (livre para intoxicar) + proteína = agente inerte (contamina quando chega no local de ação)
       • Transortina: cortisol
       • Baixa síntese proteína- doença hepática
       • Excreta mais proteína - nefropatia
       • Competição entre xenobiotico penicilina e fenitoina
       • Baixa ligação com proteína sérica
     • Volume de distribuição
       • Substância de volume alto, mais tóxica, pois vai para o tecido.
       • Pequeno-maior fração no plasma que nos tecidos
       • Grande- pouco no plasma e muito nos tecidos
       • Extensão da distribuição de uma substância
     • Barreira biológica
       • Placentaria-lipossolúvel baixo pedo molecular (glicoproteina p)
       • Hematoencefalica-substância livre(não ligada a proteína), lipossolúvel, redução tamanho molecular.
     • Propriedade físico-quimica da substância
       • Lipossolubilidade -desloca-se rápido de uma parte a outra.
       • Afinidade com tecido, xenonobióticos fixando-se a componentes celulares dependendo da natureza Química
       • Tamanho da partícula
       • CO- fixa com ferro da Hb, carboxihemoglobina
       • Chumbo- alta afinidade por isso
       • Paraquat-Afinidade por pulmão
   • Sítios de armazenamento
     • Proteína plasmática
     • Lipídios
     • Fígado e rins
     • Ossos (longos anos)
   • Fase inicial, indo para órgãos irrigados (muito xenobiótico)
     • coração e fígado indo para o órgão de acúmulo/depósito
   • Pelo sangue e linfa
   • Vasos espaço extracelular para intracelular
     • Lipossolubilidade para xenobiotico entrar mais internamente

2. Biotransformação

   • Paracetamol
     • quinona tóxica(reativo), proteínas e ác. nucleico
     • reação de fase II (conjugação com ácido glicurônico, ácido sulfúrico)
       • forma mercaptúrico
     • fase I - fígado
       • oxidase função mista P-450
   • Reação extra-hepática
     • pulmões, rins, intestino, pele, mucosas e placenta
     • microbiotas intestinais: redução e conversão de lipo em hidrossolúvel
     • intestino(B-glicuronidase): degrada os conjugados com ácido glicurônico, libera aglicona(ciclo enterohepático)
   • Fatores que interferem
     • Externos
       • indução e inibição enzimática
       • Barbitúrico: alta expressão enzimática e biotransformação
       • atropina antagonista competitivo das ações da acetilcolina e agonistas muscarínicos
     • Internos
       • condicionais: estado nutricional, estado patológico (cirosse, dano hepático)
       • constituicionais: espécie e raça, fatores genéticos, sexo, idade
   • Fase I
     • Sistema citocromo P-450
       • redução
         • metahemoglobilna não se liga a O2 tem F3+
         • 2e-: transferido para o xenobiótico (fica reduzido )
         • efeito tóxico do nitrobenzeno
         • Hb ligada a O2 tem F2+
         • oxidação
           • Fenol excretado sem sofrer fase II
           • detoxificação, ácido benzóico passa por fase II
           • Paration 2 reações de fase I
         • em baixo CO2
       • citocromo P-450,NADPH cit P-450 redutase, NADH cit. B5 redutase ...
         • transferência de 2e- para O2, citocromo oxida(Fe3+), reinicia ciclo, no final fica reduzido.
     • Metabolito
       • bioativação: + ativo
       • detoxificação: inativo, - ativo
     • esterases e amidases
       • Reação de hidrólise
         • hidrolise esteres e aminas
         • excretados na urina
   • Transformação de molécula lipossolúvel em hidrossolúvel
     • Melhor excreção no rim
   • Fase II
     • Metabólito hidrofílico: + excreção
     • Reação de conjugação (citosol do fígado)
       • Sintases (sintetiza molécula que se liga a agente tóxico) e transferase junta eles
       • Conjugação com glutationa: glutationa S-transferase (xenobiótico eletrofílico com a GSH nucleofílica)
         • extremamente reativo
       • Glicuroniltransferase : ácido glicurônico (UDPGA), excreção no RE, fonte de ác. glicurônico
       • Metilação: metiltransferases (S-adenosilmetionina)
         • catecolamina
       • Acetilação: N-acetiltransferase (insere acetil CoA)
         • brombenzeno e clorofórmio: fase I, fase II (glutationa)
       • Sulfotransferase: ácido sulfúrico (produto é sulfato orgânico ionizado que não passa na membrana sendo excretado)
       • Conjugação com aa: glicina
   • Realizadas por enzimas
   • Alteração na estrutura química da substância no organismo(fígado)

3. Excreção

   • Inibição enzimática
     • Rifampicina (antibiótico)
       • aumenta biotransformação e diminui efeito de varfarina
         • suspender uso de rifampicina normaliza a metabolização de varfarina
     • Varfarina (antigoagulante oral)
     • alguns inibidores são usados como medicação
     • antidepressivos inibidores da MAO
   • Pulmonar
     • Substância gasosa e voláteis
     • pouco solúvel excretado rapidamente, ex: gás etileno
   • Renal
     • Substâncias polares e hidrossolúveis(filtração glomerular e excreção na urina), lipossolúvel (FG e reabsorção tubular)
       • molécula ligada a proteína não passa por filtração glomerular
     • limitada por solubilidade e pKa do composto, pH do meio
     • Barbitúricos e AAS, agente alcalinizante para aumento de excreção, forma ionizada. Ex: bicarbonato de sódio
   • Outras vias
     • suor, saliva, lágrimas, leite
       • substância lipossolúveis e básicas, excretadas pelo leite contaminam ele
   • Fecal
     • agente tóxico que chega no trato digestivo é absorvido, o que não é será excretado nas fezes
     • bile (forma conjugada)

4. Absorção

5. Avalia a passagem de agentes tóxicos pelo organismo