Transdução de Sinal

Transdução de Sinal

1. A transdução de sinal se inicia por alguma evidência recebida do ambiente, o ligante exerce o papel de primeiro mensageiro e a interação dele ao seu receptor gera uma mudança na estrutura terciária ou quaternária desse receptor.

   • Especificidade: a molécula sinalizadora, portanto o ligante, se encaixa no sítio de ligação do receptor complementar, em que outros sinais não vão se encaixar. Além dessa própria especificidade do receptor, pode haver células em organismos multicelulares que tenham receptores para determinar o ligante e outras que não têm,
     • A característica mais óbvia da transdução de sinal é a sua amplificação: temos uma enzima ativando três outras e, cada uma dessas três ativando várias outras. Essa amplificação é em grande parte conseguida por causa do segundo(s) mensageiro(s), na qual uma molécula de enzima gerará muitos segundos mensageiros. Os segundos mensageiros são moléculas menores que circulam mais livremente dentro da célula.
       • Modulação: os sinais podem ser modulados e essa modulação é feita por proteínas adaptadoras que, podem muitas vezes funcionar, por exemplo, como uma região de ramificação da via de transdução de sinal.
         • Integração: quando dois sinas apresentam efeitos opostos sobre uma característica metabólica, como, por exemplo, a concentração de um segundo mensageiro X ou o potencial de membrana Vm, a regulação é consequência da ativação integrada dos dois receptores.
           • Terminação: a ativação do receptor dispara um circuito de retroalimentação que desliga o receptor ou o remove da superfície celular.
             • O início da via de sinalização através de receptores acoplados da proteína G, se dá quando o ligante conecta-se ao receptor e gera uma mudança conformacional que, é sentida na subunidade alfa da proteína G. Na subunidade alta existe um domínio - sítio de ligação ao nucleotídeo. O GDP permanece "preso" e a mudança conformacional do receptor rompe essa prisão, assim ocorre a troca de GDP por GTP, portanto a proteína G estimula a atividade da adenilato ciclase, uma enzima que catalisa a conversão do ATP em cAMP (segundo mensageiro).
               • O aumento da concentração de AMP cíclico ativa a proteína quinase A, convertida em proteína quinase A ativada, ela irá fosforilar outras proteínas.
                 • Adenilato Ciclase (converte a molécula de ATP): retira o pirofosfato inorgânico e faz a ligação interna. A continuação dessa via é catalisada para uma enzima chamada de Nucleotídeo Ciclofosfodiesterase, envolvida na terminação do sinal.
                   • As proteínas G restabelecem-se espontaneamente: na subunidade alfa da proteína G há um sítio que funciona como uma NTPase, ou seja, dentro dela existe um sítio ativo que funciona como uma enzima - capaz de hidrolisar o GTP em GDP novamente.
                     • Ativação da Fosforilase-cinase (enzima responsável por ativar outra enzima que degrada o glicogênio): o Glucagon, no fígado, gera a quebra do glicogênio e no músculo quem gera essa quebra é a adrenalina, mas nesse caso também há a atuação dos níveis de cálcio. Já a Fosfarilase-fosfatase (PP1), faz o processo inverso: retira os fosfatos da fosforilase convertendo-a de novo para a forma inativa, quando não desejamos mais a quebra do glicogênio.
                       • Receptores tirosina-cinases (sinalização por insulina): vias de transdução de sinais que são iniciadas por receptores que incluem proteína quinases como parte de suas estruturas.
                         • A estimulação do receptor de insulina desencadeia uma cascata de reações de fosforilação de proteínas, a insulina regula tanto as enzimas do metabolismo quanto a expressão gênica.
                           • Quando a insulina se liga à uma subunidade alfa extracelular, ela auxilia na associação de suas duas subunidades, isso resulta na aproximação das subunidades betas intracelulares (uma subunidade beta vai catalisar a fosforilação da outra). Essa autofosforilação expõe o sítio ativo da enzima, para que ela possa fosforilar resíduos (Tyr) em outras proteínas-alvo.
                             • No caso da insulina, sua proteína-alvo é o IRS-1, que é o substrato do receptor de insulina. Quando esse substrato é fosforilado, ele torna-se um ponto de nucleação e assim atrai várias proteínas necessárias para as vias que a insulina vai desencadear.
                               • Uma proteína desencadeada pela insulina chama-se Grb2, ela é uma proteína adaptadora, sem atividade enzimática. Sua função é aproximar duas proteínas (IRS-1 e a proteína Sos) que devem interagir para que a transdução de sinal seja possível.
                                 • Quando ligada a Grb2, a Sos atua como fator de troca de nucleotídeos de guanosina (GEF), catalisando a substituição do GDP ligado por GTP na proteína G Ras - quando ligada ao GTP, a Ras pode ativar uma proteína-cinase: Raf-1.
                                   • A Raf-1 vai fosforilar outras proteínas, como a MEK, que ativará a ERK. Quando a ERK está fosforilada, ela consegue entrar no núcleo e ativar alguns fatores de transcrição envolvidos principalmente com transcrição celular, dessa forma a insulina atua como um fator de crescimento.
                                     • Migração de vesículas intracelulares contendo o Transportador de Glicose 4 (GLUT4): a insulina, nos miócitos, faz com que as vesículas migrem para a membrana da célula muscular e aumentem a capitação de glicose.