Absorção e distribuição dos fármacos

Absorção e distribuição dos fármacos

1. Movimento das moléculas através das membranas celulares

   • Difusão direta -lipideos
     • Resumo
   • Aquaporinas
     • Mais importante pra gases
   • Pinocitose
     • Part mtt pequenas
   • Transporte mediado por transportadores
     • Mais de 300 genes codificam esses transportadores - maioria para substratos endógenos mas alguns tbm para xenobióticos, inclusive fármacos. 
     • Transportadores cassetes de ligação ao ATP (ABC
       • Bombas ativas movidas por ATP
     • Transportadores carreadores solúveis
       • Transporte passivo a favor grad eletroquímico
         • OATs e OCTs
           • (ORGANIC ANION TRANSPORTERS E ORGANIC CATION transportes) : proteína transmembrana - se liga a moléculas ou ions- muda de conformação - os libera do outro lado da membrana.  Podem operar de forma puramente pasiva - facilitam os processos de equilíbrio das espécies na direção do seu gradiente -》 Difusao facilitada e o transp é um Uniporter
           • "Uniporter" Difusão facilitada
           • OCTs
             • Translocam dopamina colina e diferentes farmacos
             • OCT2
               • Transp nas cel do tubulo proximal do rim.Concentra fármacos como a cisplatina nessas células o q podeexplicar sua nefrotoxidade seletiva.
           • OCTs
             • Secreção renal de urato, prostaglandinas, algumas vitaminas assim como de mtts fármacos antivirais, anti-inflamatorio etc
             • Captação:alimentada pela troca c/ ác dicarboxílicos intracelulares
               • Principalmente: alfa-cetoglutarato
                 • Emparte derivado dometabolismo celular e em parte devidoa co-transporte c NA. energia metabólica fornecida pelo ATP pela troca NA/K.
                 • Saturação-- já q tem etapa de ligação
       • Acoplados ao gradiente eletroquímico
         • GradientegeraDo pelas bombas de aTP.Podendo
         • Antiporte
           • Transp de uma mol em trocade outra d
         • Simporte
           • Duas mol  msm direção
       • Principais locais em que são expressos
         • Barreira hematoencefálica
         • Trato gastrointestinal
         • Trato biliar
         • Placenta
     • Trsnsportadores P-glicoproteína (ABC)
       • 2° classe import. P/ resistência de multiplo fármacos em cél cancerosas
         • Presentes em membranas ciliadas dos tubulos renais, canalículo biliar, processos basais de astrócitos, microvasos cerebrais e trato gastrointestinal.
         • Absorção, eliminação, distribuição de fármacos
           • Frequentemente colocalizam-se com transportadores SLC
             • Ex: farmaco concentrado na membrana basolateral por transp SLC possa ser bombeado para fora da cél poruma P-pg na memb lumial.
     • Variação polimórfica de genes que codificam SLC e P-gp
       • +
         • Indução ou inibição competitiva do transporte
           • Influencia na toxidade através da alteração de disponibilidade do fármaco
       • OCT1
         • Ex: Transporta farmacos para dentro dos hepatocitos, incluindo metformina(tratamento de diabetes) os polimorfismos de um único nucleotídeo que prejudique a função de OCT1 influenciam a eficácia dametformina.

2. 2 fatores adicionais com influências na eliminação e distribuição do fármaco

   • Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas
     • Em concentrações terapêuticas (+) fármacos 》princip. forma ligada
       • Porção livre 》 forma farmacologicamente ativa
         • Albumina: proteína plasmática mais  lig de fármacos. Se liga princ a fármacos ácidos(varfarina, antiinflamatórios...) Além da : Beta-globulina e glicoproteina ácida.
         • Quantidade de lig de um fármaco a prot depende de (3) :
           • 1) concentração do fármaco livre
           • 2)sua afinidade pelos sítios de ligação
           • 3) concentração de proteínas
           • F(fármaco livre) + S(sítio de lig) = FS complexo
             • Em doses terapêuticas normalmente os sítios de lig estão longe de ser saturados
               • Concentração plasmática normal da albumina = 0,6mmol/l com 2 sítios de ligação = 1,2mmol/l para maioria dos fármacos concentração necessária p efeito clínico é mt mais baixa
               • Logo, [FS] é quase igual [F]
               • Exceções
                 • Tolbutamina
                   • Ageem concentrações próximo das saturação
                     • Aumentar sua dose 》 aumento da porção livre desproporcionalmente
     • Competição: pode ocorrer pelo sítio de lig da albumina
       • Necessário q um fármaco ocupe quantidade apreciável dos sítios
         • Quase não ocorreem fármacos terapêuticos
           • Exceção
             • Sulfonamidas
               • Ocupam em doses terapêuticas 50% dos sítios
                 • Pode causar efeitos nocivos ao deslocar outros fármacos oubilirrubina em bebês prematuros
   • Partição na gordura corporal e outros tecidos
     • Gordura é um grande compartimento apolar
     • Só é relevante para alguns fármacos
       • Maioria coef de partição óleo/água alto suficiente para um sequestro pelo gordura corporal significante
     • Baixo suprimento sanguíneo(2% débito cardíaco)
       • Equilíbrio de distribuição teórico entre água e gordura vai sendo alcançado lentamente
     • Ou seja: acumulo significativo para:
       • Farmacos altamente lipossoluveis ou adm cronicamentr
       • Fármacos e contaminantes ingeridos regularmente- acumulam-se lenta e progressivamente
   • Outros tecidos que os fármacos podem se acumular:
     • Retina melanina
     • Ossos e dentes
     • Fígado e pulmões

3. Absorção de fármacos e vias de ADM