TUBERCULOSIS PRIMARIA

TUBERCULOSIS PRIMARIA

1. DEFINICIÓN

   • Grave enfermedad crónica pulmonar y sistémica causada casi siempre por M. tuberculosis.
   • Es la forma de la enfermedad que aparece en una persona no expuesta previamente y, por tanto, no sensibilizada.
     • Aproximadamente un 5% de las personas infectadas por primera vez desarrollan la enfermedad de forma clínicamente significativa.
     • En la tuberculosis primaria, el organismo proviene de una fuente exógena

2. PATOGENIA

   • La evolución depende el desarrollo de inmunidad mediada por linfocitos T
     • Linfocitos T controlan la respuesta del anfitrión
       • Dan lugar al desarrollo de lesiones patológicas
         • Granulomas caseosos y la cavitación
           • Fases de la infección por M. tuberculosis
             • 1. Penetración en los macrófagos
               • M. tuberculosis penetra en los macrófagos mediante fagocitosis mediada por varios receptores (lectina fijadora de mañosa y CR3.
               • M. tuberculosis inhibe maduración del fagosoma e impide formación del fagolisosoma, la bacteria se replica libremente en el interior de la vesicula.
               • La bacteria bloquea formación del fagolisosoma mediante la inhibición de Ca2+ y de la captación y ensamblaje de las proteínas implicadas entre el fagosoma y el lisosoma.
               • PRIMERA FASE DE LA TUBERCULOSIS 1°
                 • (< 3 semanas) en un individuo no sensibilizado previamente, la bacteria prolifera en los macrófagos alveolares y los espacios aéreos pulmonares, dando lugar a bacteriemia y a su diseminación hacia múltiples localizaciones.
                 • En esta fase la mayoría de los pacientes están asintomáticos o presentan un síndrome gripal de carácter leve.
             • 2. Receptores del Sistema Inmunitario Innato
               • Receptores del SII, TLR2, reconocen lipoproteínas y glucolípidos de la M. tuberculosis. Estos receptores inician las respuestas innata y adaptativa
             • 3. Respuesta TH1
               • 3 semanas de infección inicia respuesta de TH1 diferenciados por IL-12
               • IL-12 producida por las células presentadoras de antígeno, por la estimulación de TLR2.
               • Se activan los macrofagos con actividad bactericida.
             • 4. Activación de los macrófagos mediada por linfocitos TH1 y destrucción de las bacterias.
               • Los linfocitos TH1 presentes en los ganglios linfáticos y pulmones producen IFN-7
                 • IFN-y es el mediador esencial para que los macrófagos sean capaces de contener la infección.
               • En primer lugar, el IFN-y estimula la maduración del fagolisosoma en los macrófagos infectados, con lo que las bacterias son expuestas a un medio ácido y oxidante letal.
               • En segundo lugar, estimula la expresión de la enzima inducible óxido nítrico sintetasa, que produce óxido nítrico (NO).
                 • El NO se combina con otros agentes oxidantes y da lugar a compuestos reactivos nitrogenados, que parecen ser especialmente importantes para la destrucción de las micobacterias.
               • En tercer lugar, el IFN-y moviliza péptidos antimicrobianos (defensinas) frente a la bacteria.
                 • IFN-y estimula la autofagia, un proceso consistente en la captación y posterior destrucción de orgánulos dañados y de bacterias intracelulares como M. tuberculosis.
             • 5. Inflamación granulomatosa y daños tisulares
               • TH1 estimula destrucción de micobacterias por los macrófagos y forma granulomas y necrosis caseosa.
               • Los macrófagos activados por el IFN-y dan lugar a «histiocitos epitelioides», que forman granulomas; algunas células epitelioides se pueden fusionar y formar células gigantes.
                 • Los macrófagos activados secretan también TNF y quimiocinas que inducen el reclutamiento de más monocitos.
                   • La importancia del TNF es puesta de relieve por el hecho de que los pacientes con artritis reumatoide tratados con antagonistas del TNF presentan un riesgo elevado de reactivación de la tuberculosis.
               • En pacientes:
                 • En muchos pacientes esta respuesta detiene la infección antes de que se produzcan daños tisulares importantes y la enfermedad se manifieste abiertamente.
                 • En otros, la infección progresa debido a su edad avanzada o a su inmunodeficiencia, y la respuesta inmunitaria sostenida da lugar a necrosis caseosa.
             • 6. Papel de otras células del sistema inmunitario
               • Los linfocitos ThI/ también producen IFN-y las células NKT que reconocen antígenos lipídicos micobacterianos unidos a CD1 en las células presentadoras de antígeno,
               • Un defecto en cualquier paso de los que conducen a la generación de una respuesta por TH1 trae como consecuencia la ausencia de resistencia y la progresión de la enfermedad.
             • 7. Susceptibilidad del anfitrión a la enfermedad.
               • Los déficits genéticos en las vías de la IL-12 o del IFN-y, incluido el del transductor de señales STAT1, son especialmente susceptibles a padecer graves infecciones por micobacterias.
               • Se ha observado que el polimorfismo de una gran cantidad de genes, entre los que se encuentran los de moléculas HLA, el IFN-y, el receptor del IFN-y y TLR2, están asociados a una mayor susceptibilidad a la tuberculosis.
             • 8. Situación inmunológica en la tuberculosis activa
               • No se sabe con certeza por qué en algunas personas la tuberculosis latente progresa a la forma activa.
               • Se ha demostrado que los neutrófilos sanguíneos de pacientes con tuberculosis activa expresan un grupo de genes que son inducidos por los interferones de tipo I y II.
               • El grado de expresión de estos genes sensibles a los interferones se encuentra relacionado con la extensión de la enfermedad pulmonar medida mediante estudios radiológicos y, además, dicho grado de expresión se reduce como respuesta al tratamiento antituberculoso.
               • Un estudio sugiere que el desarrollo de enfermedad activa viene precedido por un aumento de la actividad de los interferones, pudiendo resultar útil este último para el diagnóstico de la tuberculosis activa o para el seguimiento de la extensión o de la respuesta al tratamiento de la enfermedad.

3. MORFOLOGÍA

   • IMÁGENES
     • Macroscópica
     • Microscópica
       • 1.
       • 2.
       • 3.
       • 4
       • 5.
   • CARACTERÍSTICAS
     • Afecta inicialmente a los pulmones
     • Los bacilos se implanten en los espacios aéreos distales de la parte inferior del lóbulo superior o de la parte superior del lóbulo inferior, normalmente cerca de la pleura
     • Aparece una zona de inflamación blanco-grisácea de entre 1 y 1,5 c m con consolidación
       • Complejo de Ghon
     • El centro de este foco experimenta necrosis caseosa
       • Complejo de Ghon
         • El complejo de Ghon experimenta una fibrosis progresiva que conduce a una calcificación detectable radiológicamente (complejo de Ranke)
     • Los bacilos tuberculosos migran a los ganglios linfáticos regionales
     • 1ras semanas se produce diseminación linfática y hematógena a otras regiones corporales
     • 95% de los casos la respuesta inmunitaria celular basta para controlar la infección
     • Las zonas implicadas activamente se caracterizan por una reacción inflamatoria granulomatosa característica que da lugar a la formación de tubérculos caseosos y no caseosos
     • Cada uno de los tubérculos es de tamaño microscópico
       • Se hacen visibles macroscópicamente al unirse múltiples granulomas entre sí
     • Granulomas suelen encontrarse rodeados de fibroblastos, entre los que se insertan linfocitos
       • Se aprecian células gigantes multinucleadas
     • Pacientes inmuno deprimidos no se observan granulomas típicos
       • Sus macrófagos contienen gran cantidad de bacilos

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