ANTIPSICÓTICOS - Esquizofrenia

ANTIPSICÓTICOS - Esquizofrenia

1. DOPAMINÉRGICA

   • A Dopamina é produzida na substancia nigra (localizada no mesencéfalo) e é liberada no Estriato (localizada no sistema límbico)
     • Via nigroestriatal
       • O Cortex (via piramidal) produz movimento grosseiro e o controle fino desse movimento é feito na região extra-piramidal (núcleos da base), por intermédio da Dopamina > promovendo manutenção da postura, equilíbrio e coordenação motora.
         • Há 2 vias motoras
           • Via Piramidal/cortico-espinal - produz movimento grosseiro
             • A acetilcolina (ACh) induz um movimento na via responsável por movimentos grosseiros. A DA inibe a ACh no estriado, refinando o movimento.
           • via extra-piramidal/ extra-corticoespinal - controle fino do movimento
         • O aumento da DA, promove alterações motoras (estereotipias, discinesias, distonias/catatonia).
     • Via mesolímbica/mesocortical
       • A dopamina na via cortical faz controle cognitivo (nossa consciência, atenção, pensamento, linguagem, outras). Na via mesolimbica, exerce controle emocional.
         • Mesocortical = Alterações cognitivas (delírios/alucinações): sensoriais, auditivas, táteis
         • Mesolímbica = alterações emocionais (embotamento afetivo, afeto incongruente, pobreza de linguagem, isolamento social).
           • As funções dopaminérgicas excessivas no sistema límbico são centrais para os sintomas positivos da psicose.
     • Dopamina é produzida no hipotálamo e liberada na hipófise, em sua região túbero infundibular.
       • Via Tubero-infundibular
         • a dopamina produzida pelo hipotalamo faz controle endócrino da hipófise (FSH/LH, TSH, GH, inibe Prolactina, ACTH).
           • Alterações hormonais (hipersexualidade, infantilismo sexual, inibição da lactação).
     • Grandes quantidades de DA são encontradas nos núcleos da base
   • A dopamina (DA) é uma catecolamina/neurotransmissor que possui 5 receptores acoplados a proteína G (D1, D2, D3, D4 e D5)
     • As vias que contêm DA e receptores foram implicados na fisiopatologia da esquizofrenia
       • ESQUIZOFRENIA
         • SINTOMAS
           • Déficits cognitivos, principalmente déficits de memória operacional, velocidade de processamento e cognição social.
           • Sintomas Negativos
             • apatia, avolição (falta de vontade), alogia (pobreza de linguagem e vazia de conteúdo), embotamento afetivo, isolamento social
               • Retirados comportamentos normais
           • Os sintomas positivos dos transtornos psicóticos incluem:
             • alucinações, ilusões, fala desorganizada e comportamento desorganizado ou agitado.
               • acrescentados/adicionados ao comportamente da pessoa
           • Geralmente delírio e alucinação ou somente estereotipias. Nem todos estão presentes. P
             • Para diagnosticar é necessario confirmar 3 desses sintomas (delírio,alucinação + alteração motora)
       • Hipótese Dopaminérgica
         • Aumento da oferta de Dopamina na fenda sináptica e um aumento na neurotransmissão dopaminérgica no SNC > a maior excreção do ácido homovanílico (HVA) (principal metabolito inativo) o que leva ao aparecimento de sintomas de esquizofrenia.
           • A hipótese de hiperatividade da DA levou ao desenvolvimento da primeira classe terapêutica de agentes antipsicóticos, atualmente chamados de fármacos antipsicóticos típicos ou de 1ª geração
             • FARMACOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA (ANTIPSICÓTICOS)
               • MANEJO CLINICO
                 • Tratamento de 1ª escolha (Atípico)
                   • Escalonamento até dose terapeutica máxima do ATIPICO > se diminui a dose desse antipsicótipo atípico 1 e vai inserindo o atípico 2 > escalonamente até dose terapeutica máxima...
                     • Menos reações adversas; Tempo de meia vida de eliminação mais curta; Tratam tambem sintomas negativos
                 • Tratamento de 2ª escolha (Tipico e Clozapina - atipico, EA mais graves)
                   • São 2ª opção justamente pois têm mais reações adversas, tempo de meia mais longo, favorece intoxicação e não atuam sobre sintomas negativos
                     • CLOZAPINA
                       • O metabólito ativo da clozapina, N-desmetilclozapina, é um potente agonista muscarínico M1 e induz efeitos adversos mais graves (agranulocitose)
                 • Tratamento de 3ª escolha (Tipico + associações)
                   • Tipico + Biperideno/Cabergolina/Antimuscarinico/Noradrenérgicos/Histaminérgicos. Maior risco de intoxicação e efeitos adversos, o que explica um tratamento de 3ª escolha
                 • Tratamento de Emergência (Tipico)
                   • Induzem tontura, queda da PA e sonolência. O Adormecimento, sedação e indução de hipnose (sono) ajudam a controlar uma crise de esquizofrenia, sendo os Tipicos melhor alternativa para este fim.
                     • IM (1ª escolha) EV
                 • Tratamento de Depósito (Antipsicóticos de ação prolongadas se comparado aos tradicionais)
                   • Antipsicóticos de ação prolongadas se comparado aos tradicionais:
                     • Enantato de Flufenazina (Anatensol depot): 15 dias de ação, via IM (pois ela prolonga as etapas farmacocinéticas).
                       • Palmitato de pipotiazina (Piportil): 4 semanas de ação, IM.
                         • Decanoato de Haloperidol (Haldol decanoato): 4 semanas de ação, IM.
                           • Risperidona (Risperdal Consta): 15 dias de ação, IM.
                             • Palmitato de paliperidona (Invega Sustenna): metabólito ativo da Risperidona; 4 semanas de ação, IM.
                   • O sal associado a eles (geralmente de cloreto, carbono) é pouquíssimo solúvel, o que explica esse prolongamento das etapas farmacocinéticas.
                     • Os efeitos esperados e adversos vao acontecer de modo mais atenuado
                     • O tto de deposito é mais caro que o convencional, principalmente quando envolve sal + Atípicos, especialmente Paliperidona.
               • INDICAÇÕES TERAPEUTICAS
                 • Transtorno de personalidade borderline;
                   • Tiques e estereotipias.
                     • Transtorno global do desenvolvimento (altismo);
                       • Tratamento de abstinência na dependência química (alcoolismo, psicoestimulantes, alucinógenos);
                         • Transtorno Bipolar (c/ sintomas positivos – aqueles da esquizofrenia acrescidos no comportamento da pessoa);
                           • Transtorno delirante;
                             • Esquizofrenia;
                               • Os efeitos comportamentais e o curso de tempo da resposta antipsicótica são concomitantes com o aumento da ocupação de D2 e incluem tranquilização da agitação psicomotora, diminuição da agressividade, diminuição do isolamento social e menos interferência de processos de pensamento desorganizados ou delirantes e alucinações.
               • Todos os fármacos reduzem a neurotransmissão dopaminérgica
                 • CLASSES
                   • Típicos
                     • O uso cronico induz SUPRARREGULAÇÃO, pois o organismo entende que tem pouca ligação da DA aos seus receptores específicos. > levando ao acúmulo na fenda (lenta e gradativa)
                       • Essa suprarregulação ocorreu de maneira lenta e gradativa ao longo do tempo de tratamento, logo esse efeito exacerbado também aparece de maneira mais lenta entre 1 a 15 dias. Esse é o tempo que leva para toda essa Dopamina se ligar aos receptores e é o tempo para interromper o antagonismo competitivo e reverter o estado de equilíbrio do fármaco
                       • RETIRADA ABRUPTA
                         • os receptores dopaminérgicos que vao estar em maior numero e com maior atividade intrínseca vão se ligar a Dopamina acumulada na fenda e induzir uma resposta celular exacerbada e intensa.
                           • Essa resposta intensa envolve um supercontrole da ação da Ach no Estriado
                             • Discinesia Tardia e Catatonia.
                               • *Discinesia Tardia e Catatonia = prejuízo do movimento como paralisia, enrijecido em tônus muscular (catatônico), não fecha os olhos/boca devido alteração do tônus muscular, distonia (alterações de tônus muscular), estereotipias.
                                 • * Discinesia = Movimentos musculares involuntários e descontrolados.
                     • Tratamento cronico - Sintomas Positivos
                     • MECANISMO DE AÇÃO = são antagonistas competitivos predominantemente dos receptores dopaminérgicos (D2) nas 4 vias dopaminérgicas, H1, M1-M5 e alfa-1: ocupa o mesmo local de ação do substrato (dopamina) mas não induzem efeito celular = antagonizam o efeito da dopamina, Ach, histamina e NE.
                       • VIA TUBERO-INFUNDIBULAR
                         • Ao se inibir ligação da dopamina no seu respectivo receptor na adenohipófise, ela deixa de inibir a prolactina, aumentando sua liberação.
                           • Hiperprolactinemia
                             • Ginecomastia, Galactorreia e Amenorreia
                               • TRATAMENTO E PROFILAXIA (hiperprolactinemia)
                                 • Associação do antispsicótico típico + CABERGOLINA
                                   • Agonista D2, mimetiza a ação da DA promovendo inibição da secreção de prolactina da adenohipófise.
                                     • Não é um fármaco que tem especificidade pela via túberoinfundibular podendo prejudicar parte do controle dos sintomas esquizofrênicos em outras vias, por isso, só se prescreve na presença dessas queixas.
                       • VIA NIGRA-ESTRIATAL
                         • diminuindo seu controle sobre a ACh, resultando em maior atuação da acetilcolina no estriado e descontrole motor
                           • Produzem efeitos adversos sobre a via nigro-estriatal
                             • A síndrome extrapiramidal - Parkinsonismo (SEP)
                               • TRATAMENTO E PROFILAXIA (SEP e Catatonia)
                                 • Suspender o fármaco
                                 • Psicótico Típico + BIPERIDENO (porfilaxia)
                                   • antagonista competitivo de receptor muscarínico – M1 a M5, ou seja, antagonisando a ligação e efeito da ACh.
                               • * Bradicinesia (movimento lento e capacidade prejudicada de movimentar rigidez), tremor va­riá­vel, fácies inexpressiva, marcha arrastando os pés
                                 • * 1ª semana de uso até 15ª semanas e nao é obrigatório para todos.
                                   • * aparece até antes de solucionar os sintomas positivos, o que motiva os pacientes a abandonarem o tratamento.
                       • D2
                         • ocupação do receptor > 78% causa sintomas extrapiramidais (SEP)
                       • M1 a M5 (antagonismo colinérgico)
                         • constipação, visão turba, boca seca, sonolência, oligúria, sonolencia.
                       • H1 (histamina)
                         • Essa ação antiistamina induz ganho de peso ( > 5Kg/semana) e mais sonolência.
                       • Alfa-1 (vasos)
                         • Aumento da PA, tontura e sonolência > aumenta o risco de queda em idosos e fraturas.
                       • ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
                     • Meia vida de eliminação Longa
                     • CLORPROMAZINA (tricíclico) HALOPERDOL (butirofenona)
                       • 30h para serem eliminadas, ou seja, os efeitos adversos seriam induzidos por um tempo mais prolongado,
                   • Atípicos
                     • MECANISMO DE AÇÃO = são antagonistas competitivos sobre receptores D2 (baixo efeito antagonista), D3, D4 e 5-HT 2A (alto efeito antagonista), presentes principalmente nas vias mesolímbica, mesocortical e de serotonina (neurotransmissor ligado a emoção). A atuação na mesolimbica é mais evidente que os típicos e ele faz melhor controle da emocionalidade, aspectos motores e cognitivos.
                       • ANTAGONISTA COMPETITIVO
                     • Tratamento cronico - Sintomas Positivos e Negativos
                     • Meia vida de eliminação Curta
                       • Menos Efeitos adversos (parkinsonismo e Hiperprolactinemia) e Intoxicação (risco de morte)
                         • Mais seguros que os Típicos
                         • Agranulocitose
                           • Ganho de Peso
                             • Sedação
                     • Bloqueio fraco do receptor D2, diferentemente dos tipicos; H1, M1 e alfa-1 (baixa afinidade).
                     • Praticamente não atuam na via nigra-estrital, não causando parkinsonismo, nem na infundibular (hiperprolactinemia).
                     • CLOZAPINA
                       • RISPERIDONA
                         • ZIPRAZIDONA (ultima linha)
                           • QUETIAPINA
                             • OLANZAPINA
                     • Atua mais na via mesolimbica e mesocortical
                   • RENAME
                     • Componente Básico (Típicos)
                       • Clorpromazina (tradicional/depósito) ; Haloperidol (tradicional/depósito); Biperideno (antimuscarinico - tradicional/depósito); Litio (estabilizador do humor)
                         • A estimulação de receptores pós-sinápticos D1 ativa a via de Gs-adenilato-ciclase-AMPc.
                           • Os receptores D2 acoplam-se através de Gi inibindo adenilato-ciclase
                             • Gq ativando a via PLC-IP3-Ca2+
                               • A ativação da via Gi também pode ativar canais de K+, levando a hiperpolarização
                                 • Todos os agentes antipsicóticos atuam nos receptores D2
                                   • Agentes antipsicóticos com afinidade por 5-HT2 apreciável têm efeitos significativos tanto nos receptores 5-HT2A quanto nos receptores 5-HT2C, sendo que medicamentos isolados variam em suas potências relativas em cada subtipo. Como discutido anteriormente, agentes antipsicóticos atípicos apresentam potente antagonismo funcional em ambos os subtipos de receptores 5-HT2
                     • Componente Estratégico (Atípicos)
                       • Ziprasidona; Clozapina; Olanzapina Quetiapina; Risperidona
               • CIGARRO X ANTIPSICÓTICOS
                 • indutor enzimático das enzimas do CYP450, especificamente da a 1a2, enzima que metaboliza antipsicóticos. Portanto, quanto maior o fumo maior a metabolização dos antipsicóticos e mais rapidamente aparecem os efeitos adversos.
     • D1 e D5
       • GS (excitatória) = ativa adenilato cilcase (AD), ativando uma cascata de reações > (despolarização)
     • D2, D3, D4
       • Gi (inibitoria) = inibe AD

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