6. Processamento de antígenos e ativação de linfócitos T

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Reconhecimento segundo o linfócito

Epítopo: porção de molécula antigênica acessível.

TCR: exige processamento e associação com APC's. Reconhece somente peptídeos a partir de determinantes lineares, sendo o antígeno associado à superfície celular das APCs (peptídeos e glicoproteínas da superfície celular).

BCR: reconhece, diretamente, antígenos solúveis (peptídeos, proteínas, ácidos nucleicos, polissacarídeos, lipídeos e substâncias químicas).

APC's

Dividem-se em:

PROFISSIONAIS: células dendríticas, macrófagos e células B. Exposição constitutiva de moléculas de MHC II e ativação coestimulatória (apresenta sinais secundários para a ativação de células T - proteínas de superfície e moléculas de adesão).

NÃO-PROFISSIONAIS: fibroblastos, células gliais, células beta, células epiteliais e endoteliais. Exposição temporária de MHC II, atuantes na resposta inflamatória, infecções e na estimulação de citocinas.

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Captura de antígeno

Antígenos proteicos são captados por células dendríticas presentes na submucosa e concentrados em órgãos linfoides periféricos (secundários).

Célula de Langerhans: importante APC presente no tecido subcutâneo. Captura, processa e expõe antígeno em sua superfície. Endocitose ativa sua maturação.

Em seguida, a APC segue para área cortical de linfonodo (com linfócitos T). Este, em contato com o antígeno, é ativado, inicia sua expansão clonal (produzindo, inclusive, células de memória) e passa a produzir citocinas.

APCs

Antígeno liga-se aos receptores específicos presente no APC (Toll, manose), que passa a produzir citocinas inflamatórias e proteínas de superfície (fator de necrose tumoral - TNF - e interleucinas-1) As citocinas, associadas à sinalização direta dos receptores tipo Toll, ativa a célula dendrítica.

No linfonodo, a APC está madura. Apresenta proteínas de superfície, a exemplo da B7, MHC e moléculas de adesão.

É no órgão linfoide que a resposta imune é efetuada.

MHC (HLA, em humanos)

Trata-se de uma região gênica responsável pela aceitação e rejeição de enxertos.

Classe I: atua na apresentação entre antígenos e células T citotóxicas. Consiste nos locos A, B, C.

Classe II: atua na apresentação entre antígenos e células T-helper. Consiste nos locos DP, DQ e DR.

Classe III: atua na codificação de citocinas e proteção do sistema complemento (moléculas solúveis).

Classes I e II tem como função fisiológica a apresentação de antígenos para linfócitos T.

Expressamos, no total, seis moléculas diferentes de cada classe de MHC (três do pai, três da mãe). (???)

HAPLÓTIPOS: conjuntos de MHC ! presentes em cada cromossomo.

Cada indivíduo tem dois haplótipos (um paterno e um materno).

Propriedades de MHC

É um sistema polimórfico, ou seja, existem muitos alelos diferentes entre os diversos indivíduos da população.

Expressa-se de maneira codominante, os alelos do pai e da mãe são expressos igualmente.

Assim com os anticorpos, apresenta regiões variáveis e constantes: em MHC classe I, alfa1 e alfa2 formam uma fenda de ligação de peptídeo, enquanto alfa3 é constante; em alfa 2, alfa1 e beta1 formam a fenda, e alfa2 e beta2 são constantes.

Diferenciam-se segundo a classe. Classe I é expressa em todas as células nucleadas, enquanto classe II é expressa em células APC (macrófagos, linfócitos e células dendríticas).

Pode ligar-se a muitos antígenos, mas não todos. Ou seja: reconhece uma variedade de antígenos, ligando-se, por sua vez, a um antígeno por vez. Tal característica é essencial, uma vez que os indivíduos possuem apenas algumas moléculas MHC diferentes.

RELAÇÃO MHC/HLA EM DOENÇAS

Alguns alelos ocorrem com maior frequência em pacientes do que na população de forma geral, sendo essa relação situada no MHC de classe II.

Por exemplo: Miastenia gravis e o alelo DR2, esclerose múltipla e o alelo DR2, LES e o alelo DR3, diabetes tipo I e o alelo DR3/4, espondilite anquilosanta e o alelo B27.

Isso não significa, no entanto, que o indivíduo vai adquirir a doença - isso só ocorre na presença de um fator desencadeante.

Restrição MHC

Trata-se do correconhecimento do peptídeo associado ao MHC.

O TCR reconhece: AA do peptídeo (antígeno) + resíduo da molécula MHC que o apresenta.

A diferenciação do linfócito T depende da associação epitópo e MHC.

Linfócito imaturo + MHC classe I = evolui para linfócito T-citotóxico (CD8)

Linfócito imaturo + MHC classe II = evolui para linfócito T-helper (CD4)

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Diferenciação de linfócitos T

Eventos

1. Diferenciação em subpopulações Th e Tc = atividade funcional.

2. Especificidade (...)

Antígeno pode ser endógeno e exógeno, cada qual com sua via de apresentação.

Processamento antigênico: T reconhece peptídeos, não moléculas antigênicas completas. Por esse motivo, há a necessidade de processá-las.

EXÓGENO: Apresentação via célula CD4. Bactérias, parasitas e proteínas.

Sequência: coleta de proteína extracelular > formação de endossomo > biossíntese e transportamento de MHC classe II (RER e Golgi) > associação de peptídeo com a molécula > expressão do complexo na superfície celular.

Moléculas participantes:

Cadeia invariável: peptídeo próprio que liga-se ao MHC em sua produção.

CLIP: cliva a cadeia invariável do peptídeo, liberando o sítio de ligação para o peptídeo antigênico.

HLA-DM: molécula de estrutura semelhante ao MHC, responsável por remover o antígeno próprio (?)

ENDÓGENO: apresentação via célula CD8. Proteínas virais e antígenos tumorais.

Sequência: produção de proteínas (virais e proteassomas) no citosol > marcação pela ubiquitina e degradação proteolítica das proteínas virais > TAP permitindo a entrada do peptídeo no RE > montagem do complexo peptídeos e MHC classe I no RE > expressão na superfície do complexo.

Significância fisiológica da apresentação de antígenos associados ao MHC

a. VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA: discriminação de antígenos próprios alterados e estranhos.

Células T apresentam a tolerância self e elevada especificidade.

Ausência de células T responsivas aos peptídeos self. Células T específicas para autoantígenos são destruídas ou desativadas nos processos de seleção positiva e negativa.

b. NATUREZA DAS RESPOSTAS DE CÉLULAS T

A apresentação de proteínas vesiculares determina quais subgrupos de células T responderão a antígenos encontrados.

APCs não somente apresentam antígenos aos linfócitos T, mas também são os alvos das funções efetoras das células T: estimula diferenciação e proliferação de células T em células de memória, por exemplo.

O conceito de epítopos imunodominantes - aqueles que desencadeiam respostas mais intensas de células T (ligação mais ávida a moléculas MHC), importante para a produção de vacinas.