Amiloidosis

Mutación en el gen TTR (cromosoma 18) en la síntesis hepática de TTR→ se transcribe y traduce una proteína TTR con Metionina en lugar de Valina en la posición 30 → desestabilización del tetrámero → monómeros mal plegados → oligómeros → fibrillas.

Síntesis hepática de TTR normal ("silvestre") → (por la acción del estrés oxidativo a causa del envejecimiento) modificación de residuos de Metionina en la proteína → desestabilización del tetrámetro → disociación en monómeros inestables.

Expansión clonal de células plasmáticas (a veces asociada a Mieloma Múltiple) → producción excesiva de cadenas ligeras de immunoglobulina (proteína LC) libres → se pliegan incorrectamente.

Mal plegamiento de los monómeros de TTR o LC a causa de sus residuos hidrofóbicos.

Los monómeros forman oligómeros solubles e hidrofóbicos = altamente citotóxicos

Los oligómeros catalizan la agregación de más monómeros

Se forman fibrillas amieloides insolubles

Estructura central= lámina beta plegada = resistente a la proteólisis

Se insertan en la membrana lípidica por su afinidad

Se agrupan y forman poros = perforación de membrana

Entrada masiva y descontrolada de Ca2+, y salida de K+

Hipercalcemia intracelular = sobrecarga de mitocondrias y órganulos en un intento de absorverlo

Pérdida de potencial de membrana mitocondrial

Parálisis de la producción de ATP = déficit enernético celular y aumento en la liberación de ROS = estrés oxidativo

Daño en lípidos, proteínas y ADN

Estrés de RE = plegamiento incorrecto de proteínas

Activación de UPR (unfolded Protein Response)

Activación de las vías apoptóticas ante la persistencia del estrés

El Ca2+ activa calpaínas

Degrada enzimas celulares

Potencia la liberación de citocromo

Inicio de la cascada de las caspasas = enzimas ejecutoras de la apoptosis

Toxicidad de oligómeros en miocitos

Toxicidad de oligómeros en neuronas

Toxicidad de oloigómeros en podocitos (apoptosis)

Depósitos masivos = apoptosis de miocitos

Adelgazamiento y debilidad del músculo

Diástole y sístole deficientes = insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.

Arritmias

Filtro glomerular poroso = paso de la albumina

Proteinuria

Reducción de la presión oncótica

agua en el espacio intravascular → agua en el intersticio

Edema geenralizado

Oligómeros + depósito amiloide → daño axonal + isquemia → neuropatía periférica (sensitiva + autonómica) → clínica característica.

Nervios periféricos sensitivos

Daño axonal → irritación → dolor, hormigueo, ardor → progresión → pérdida de sensibilidad

Sistema nervioso autónomo

Depósito + toxicidad en fibras autonómicas → hipotensión ortostática, disfunción eréctil, trastornos GI (diarrea, estreñimiento, náuseas por gastroparesia).

Parámetros Bioquímicos de Diagnóstico en Amiloidosis

1. Transtiretina sérica (TTR o Prealbúmina)

Valores de referencia:

Adultos: 20 – 40 mg/dL

Niños: 25 – 45 mg/dL

Valores bajos: < 20 mg/dL

Interpretación de valores bajos:

​​​​Inflamación

Malnutrición

Enfermedad hepática

En amiloidosis por transtiretina (ATTR):

Reducción refleja desvío de TTR soluble hacia agregados insolubles en tejidos

Puede verse influenciada por inflamación o terapias que disminuyen su producción

2. Cadenas ligeras libres de inmunoglobulinas (kappa y lambda)

Valores normales:

Kappa: 3.3 – 19.4 mg/L

Lambda: 5.7 – 26.3 mg/L

Relación κ/λ: 0.26 – 1.65

Valores elevados:

Indican un proceso clonal de células plasmáticas, característico de amiloidosis AL

Las cadenas ligeras se depositan como amiloide en los tejidos

No Farmacológico: Trasplante de Hígado (ATTRv hereditaria)

Hígado produce ~95% de TTR mutada → fuente principal de proteína defectuosa

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Trasplante de hígado sano

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- Nueva TTR producida será normal (silvestre)

- Elimina producción de TTR mutada

- La enfermedad deja de progresar

- Los depósitos existentes pueden persistir

- Estrategia: "cortar la fuente"

Tratamiento

Farmacológico: Estabilizadores de TTR (ej. Tafamidis)

TTR mutada o silvestre → se desestabiliza → disociación en monómeros mal plegados

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Tafamidis → se une al sitio de unión de hormona tiroidea en el tetrámero

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- Incrementa la energía de activación para disociar el tetrámero

- Estabiliza el tetrámero funcional

- Reduce monómeros mal plegados

- Previene formación de oligómeros y fibrillas

- Resultado: frena progresión de la enfermedad

Referencias

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Cheng, B., Gong, H., Xiao, H., et al. (2013). Inhibiting toxic aggregation of amyloidogenic proteins: A therapeutic strategy for protein misfolding diseases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 1830(10), 4860–4871. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304416513002110

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