Antibióticos β-lactâmicos

Antibióticos β-lactâmicos

1. Abordagem

   • 1. Antibióticos
     • Antibiótico ideal
       • 3.Exercer sua antib. EM PRESENÇA DE LÍQ. CORPORAIS OU EXUDATOS e NÃO SER DESTRUÍDO POR ENZ. TECIDUAIS.
       • 4.NÃO PREJ. AS DEFESAS DO ORG.
       • 5.Possuir ÍNDICE DE SEGURANÇA satisf. e, mesmo em doses máx. adm. por períod. prolong., não prod. ef. adv. gr.
       • 6.Não causar fenômenos de SENSIBILIZAÇÃO ALÉRGICA.
       • 2.Ser BACTERICIDA.
       • 1.Possuir ação antibacteriana SELETIVA e POTENTE sobre EXTENSA GAMA de microrganismos.
       • 7.Não provocar o desenv. de germes RESISTENTES.
       • 8.Possuir caract. de absor., dist. e excr. tais que se torne fácil obter rapidamente níveis bactericidas no sangue, tecido, líquidos corporais (inclusive LCR) e urina, NÍVEIS ESSES QUE POSSAM SER MANTIDOS pelo tempo necessário a obtenção de cura.
       • 9. SER EFICAZ TANTO POR VIA ORAL COMO PARENTERAL.
       • 10. Pode ser prod. em grandes qntds e por BAIXO CUSTO.
       • O mais próximo é a Penicilina!
     • Mecanismo de ação
       • Resulta em parte da sua interferência com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade -elasticidade, sustentação, rigidez- da parede bacteriana) → inibição da parede cel. bact. → perda do controle osmótico e iônico
         • Para que isso ocorra, os betalactâmicos devem penetrar através das porinas da membrana externa da parede celular, não devem ser destruídos pelas betalactamases produziras pelas bactérias, e devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana
           • Os mecanismos de resistência podem ocorrer pela produção de betalactamases (mecanismo mais eficiente), modificações estruturais das PLP ou diminuição da permeabilidade bacteriana ao antibiótico por mutação das porinas.
           • Betalactamase são enzimas produzidas por algumas bactérias, responsáveis por conferir resistência a antibióticos betalactâmicos. A enzima quebra o anel da estrutura química do antibiótico, desativando a atividade bactericida do mesmo!
   • 6. Monobactâmicos
     • Amplo espectro (mas não tanto qnto os Carbapênicos)
       • GRUPO MAIS TÓXICO E DE MAIOR RESISTÊNCIA (JANELA TERAPÊUTICA ESTREITA)
         • Só é usado qdno não há outra alternativa
           • Meia vida de 120 minutos
             • Alta afinidade a substrato PBP
               • Administração: I.M, I.V.
                 • Maior Resistência às beta-lactamases
     • Aztreonam
       • Alternativo para aminoglicosideos
         • Infecções causadas por bactérias aeróbias e anaeróbias
           • Para alérgicos a cefalosporinas e penicilinas
   • 3. Penicilinas
     • Principais indicações
       • Meningite
       • Infecção generalizada
       • Pneumonia
       • Sífilis
       • Gonorreia
       • Otite
     • Estrutura
       • Ác. 6 aminopenicilânico com uma cadeia lateral ligada ao grupo 6-amino
         • 1 - Núcleo penicilínico = Requesito para atividade
           • 2- Anel Tiazolina - comum as penicilinas
             • 3 - Cadeia lateral - diferentes penicilinas
               • *ESTERIFICAÇÃO para alterar a farmacocinética do fármaco e diminuir incidência de reações alérgicas
     • Classificação
       • 1.Naturais
         • P. Cristalina
         • P. Procaína
           • Sal
             • BAIXA SOLUBILIDADE
           • 12h
         • Benzatina/Penicilina G/Bezilpenicilina
           • Farmacocinética
             • Aministração intra-muscular, I.V. ABSORÇÃO ORAL INCOMPLETA e INATIVA POR pH ác. e alim.
               • Volume de distribuição baixo
                 • 90% de eliminação por secreção tubular
           • Usos
             • Pneumonia; Meningite; Sífilis; Febre; Reumatica; Gonorreia...
           • Espectro
             • Cocos gram-positivos (baixa ação em gram-negativos); Anaerobios; Grupo com sensibilidade para Beta-lactamases; Sensivel a S. Aureus
         • P. V
           • absorção oral
       • 2.Aminopenicilinas
         • Ampicilina
           • 1º mais ampla para gram - negativas!!
             • Absorção diminuída em alimentos
               • Administração: oral, I.V. e I.M.
                 • Resistente a meio ácido e baixa ligação proteica
                   • Eliminação urinária e biliar
                     • Bom volume de distribuição (inclusive barreira transplacentária)
                       • Meia vida de 30 minutos
         • Amoxicilina
           • Aeróbios; anaeróbios; Gram-positivos; Gram-negativos (amplo espectro)
             • Absorção não reduz em alimentos
               • Administração: oral, I.V. e I.M.
                 • Resistente a meio ácido e baixa ligação proteica
                   • Eliminação: renal
                     • Bom volume de distribuição (inclusive barreira transplacentária)
                       • Meia vida de 60 minutos
         • USOS: Cistite, meningite, pneumonia, otite, sinusite, septisemias
           • São sensíveis a beta-lactamases, TEM AMPLO ESPECTRO, MAS PODEM INDUZIR RESISTÊNCIA
             • EFEITO ANTAGÔNICO: Bacteriotáticos (Tetraciclinas, eritromicina) Sulfas e clorenfenicol)
       • 3.Resistentes a penicilinase
         • Oxacilina
           • Melhor em meio ácido - maior biodisponibilidade oral
         • Meticilina
           • Pequeno espectro (Estafilococos)
             • Absorção alterada por alimentos → Administração I.V. → baixa disponibilidade pela via oral - alta ligação a proteínas (90%)
               • Eliminação: renal
                 • Atravessa barreira placentária
                   • Meia vida de 30 minutos
         • Outros: Nafcilina; Cloroxina; Dicloxacilina
         • USOS: Abscessos; Septicemias; Pneumonias
           • Por não ser degradado não induz resistência! Mas é de pqno espectro!
       • 4.Amplo espectro
         • Ureidopenicilinas
           • Administração: I.V. e I.M.
         • Carboxipenicilinas
           • Administração: I.V. e I.M.
             • Pouco metabolizadas
               • Resistentes a pH ácido
         • Sensíveis à beta-lactamases
           • USOS: Infecção urinária por P. aeruginosa; Septicemias
   • 4. Cefalosporinas
     • Não são tão potentes, mas são bem toleradas. Trat. de 2ª escolha para alérgicos à Penicilina (1ª Macrolídeos)
       • Maior Resistência as beta-lactamases; Sensível a cefalosporinases; Maior lipossolubilidade (SNC); V.O, I.M, I.V.; Estável em pH; ácido Amplo espectro
         • Núcelo central ácido 7 aminocefalosporônico (7APA) → aumento da meia vida
           • 1ª Geração
             • Cefalotina; Cefalexina; Cefalozina; Cefadroxil
               • ↑ utilidade para Gram (+)
                 • Usos: Sífilis, Gonorréia, Infecção no trato urinário, Infecção estafilococácia
           • 2ª Geração
             • Cefaclor; Cefuroxima; Cefoxima
               • ↑ utilidade para Gram (-)
                 • UTILIZAÇÃO EM BAIXA: Induz resit. à beta-lactamases em bacilos gram (-)
           • 3ª Geração
             • Cefataxima; ceftriaxona; Ceftazidina
               • Maior para Gram negativos, ENTEROBACTÉRIAS, estafilococos e pseudomonas
                 • Atravessam BHC: menigite
           • 4ª Geração
             • Cefepima
               • Semelhante a 3° geração
                 • Alta permeabilidade nas membranas e espectro mais equilibrado
                   • Infecções hospitalares, Pneumonias, Sensíveis a penicilina
           • **5ª Geração
             • Ceftobiprole
               • Em desenvolvimento
                 • Age no estafilococo resistente a meticilina - super bacteria!!
   • 5. Carbapenems
     • MAIOR ESPECTRO DE AÇÃO!
       • NÃO INDUZEM RESIST. BACT. POR BETA-LACTAMASES!
         • Administração: I.M, I.V. (absorção oral é ruim)
           • Mais tóxicos, menos tolerados, mais facilmente tolerados
             • Efeito nefroprotetor
               • Alta afinidade a substrato PBP
         • Mas induzem bastante por outros mecanismos!
     • Imipenem
       • Facilmente degradado pela enzimas renal - desidropeptidase tubular renal - utilizado em associação com cilastatina
         • Infecções no trato urinário
           • NÃO para infecções por P. Aeuriginosa; Septisemia; Meningites; Pneumonia
   • 2. Beta-Lactâmicos
     • Mecanismo de resistência
       • 1. Destruição dos antibióticos pelas beta-lactamases
       • 2. Diminuição da afinidade dos PBP pelos antibióticos
         • A resistência bacteriana pode ocorrer devido a incapacidade dos antimicrobianos se ligarem a PBP (penicilina binding protein) e desta forma, não inibirem transpepitidases
       • 3. Diminuição da permeabilidade na membrana, dificultando a entrada do antibiótico
       • 4. Efluxo do antibiótico
     • Possuem em comum um núcleo estrutural: anel betalactâmico conferindo a ele atividade bactericida
   • + Inibidores de Beta-lactamases
     • Associações
       • Acido Clavulanico + Amoxicilina
       • Sulbactam + Ampicilina
       • Tazomactam + Piperacilina
     • Efeitos adversos
       • Em pacientes com insuficiência renal, dose menor; Altas doses I.V – convulsão; Destruição da flora normal;
         • Imediatas: perigosas, até 30 min depois da administração – rashes cutâneos, febre, calafrios, aumento dos batimentos cardíacos.
         • Aceleradas: 1 – 72 hrs – podem colocar vida em risco.
         • Tardias: mais frequentes – dias ou semanas depois – menos perigosas.
         • Menos comum: Febre, anemia hemolítica, eosinofilia, vasculite…

2. BACTÉRIAS DE INTERESSE

   • Gram-positivas
     • Stafilococcus aureus
     • Lactobacillus spp
     • Streptococcus pyogenes
     • Streptococcus pneumoniae
     • Clostridium tetani
     • Enterococcus faecalis
     • Peptídeoglicano grande!
   • Gram-negativas
     • Pseudomonas aeruginosa
     • Haemophilus influenzae
     • Escherichia coli
     • Helicobacter pylori
     • Vibrio cholerae
     • Treponema pallidum
     • Salmonella
     • Shigella

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