NEOPLASIA

NEOPLASIA

1. es

   • Una masa anormal de tejido con un crecimiento que sobrepasa al de los tejidos normales y no coordinado con el de estos, que conserva el mismo carácter excesivo una vez concluido el estimulo que provoco el cambio
     • Nomenclatura
       • Neoplasia
         • significa
           • Nuevo crecimiento
       • Oncología
         • Rama de la medicina que trata del estudio de los tumores
       • Cáncer
         • Neoplasia caracterizada por el crecimiento incontrolado de células anaplásicas que tienden a invadir el tejido circulante y metastatizar a puntos distantes del organismo
           • Gran grupo de enfermedades neoplásicas que se caracterizan por la presencia de células malignas
       • Anaplasia
         • Cambio en la estructura celular y en su orientación recíproca, caracterizado por la pérdida de diferenciación y la vuelta a una forma mas primitiva
           • Característica de la malignidad
       • Metástasis
         • Proceso por el cual las células tumorales se diseminan hacia partes mas distantes del organismo
           • Puesto que los tumores malignos no tienen capsulas, las células pueden escapar, convertirse en émbolos y ser transportados por la circulación linfática y/o sanguínea para implementarse en los ganglios y otros órganos distantes del tumor primario
       • Desmoplasia
         • Las células parenquimatosas estimulan la formación de un abundante estroma colágeno
           • Se traduce en la macro como masas duras y difíciles de cortar, que se denominan escirrosas
       • Clasificación de tumores
         • Benignos
           • Características microscópicas y macroscópicas relativamente inocentes
             • Se mantendrá localizado No puede diseminarse a otras localizaciones Es susceptible de extirpación quirúrgica local Pueden producir masas no localizadas
         • Malignos
           • Conjunto cánceres, que deriva de la palabra latina que significa cangrejo
             • Puede invadir destruir las estructuras adyacentes puede diseminarse a localizaciones distantes (metastatizar) causar la muerte
         • Se utilizan criterios clínicos y patológicos que evalúan
           • Comportamiento
           • Forma de crecimiento
           • Características macrocópicas
           • Aspecto histológico
           • Macroscópicamente
             • Benignos
               • Presencia de cápsula
                 • Comprensión o invasión del tejido vecino
                   • Presencia de necrosis
             • Malignos
               • Presencia de cápsula
                 • Compresión o invasión del tejido vecino
                   • Presencia de necrosis
                     • Diseminación o no por vasos sanguíneos
           • Neoplasias
             • Benignas
               • Se designan añadiendo el sufijo - oma a la célula de origen
                 • Tumor benigno que se origina en el tejido fibroso: fibroma
                 • Tumor benigno que se origina en tejido cartilaginoso: condroma
                 • Nomenclatura de tumores epiteliales benignos
                   • Adenoma
                     • Neoplasia epitelial benigna derivada de las glándulas, aunque pueden o no formar estructuras glandulares
                   • Papilomas
                     • Neoplasias que producen proyecciones digitiformes o verrugosas desde las superficies epiteliales, visibles microscópicamente o macroscópicamente
                   • Cistoadenosmas
                     • Forman grandes masas quísticas (ovario)
                   • Polipo
                     • Neoplasia benigna o maligna produce una proyección macroscópicamente visible sobre una superficie mucosa y se proyecta
             • Malignas
               • Originan en el tejido mesenquimatoso: sarcomas
                 • Fibrosarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma
                 • Neoplasias malignas de origen celular epitelial
                   • Carcinoma
                     • Carcinoma de células escamosas o epidermoide
                     • Adenocarcinoma
             • Excepciones
               • Tumores malignos del tejido linfoide
                 • Linfoma
               • Neoplasias del tejido linfohematopoyético
                 • Leucemia
       • Crecimiento y evolución de células neoplásicas
         • Depende de forma crítica de su estroma, una irrigación sanguínea estromal adecuada es requisito para que las células tumorales vivan y se dividan
           • El tejido conjuntivo del estroma proporciona el armazón estructural esencial para las células en crecimiento
     • Componentes del tumor
       • Parénquima
         • Las células neoplásicas propiamente dichas
       • Estroma
         • Tejido conjuntivo de sostén vascularizado
     • Características de las neoplasias benignas y malignas
       • Diferenciación y anaplasia
         • Diferenciación
           • Grado en el que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan a las células parenquimatosas normales correspondientes
         • Neoplasias
           • Benignos
             • Bien diferenciados mitosis son escasas en número configuración normal
           • Malignas
             • Amplias variaciones en la diferenciación celular parenquimatosa
         • Anaplasia
           • Ausencia de diferenciación
           • Cambios morfológicos Anaplasia
             • Pleomorfismo
               • Morfología nuclear anormal
                 • Mitosis
                   • Pérdida de polaridad
                     • Otros cambios
                       • Formación de células gigantes tumorales, algunas poseen sólo un enorme núcleo polimórfico único y otras tienen dos o más núcleos hipercromáticos grandes
                     • Orientación de las células anaplásicas está marcadamente alterada
                   • Gran número de mitosis, mayor actividad proliferativa de las células parenquimatosas
                 • Núcleos contienen abundante cromatina, hipercromáticos, relación núcleo-citoplasma 1:1
               • Variación en el tamaño y forma de las células como los núcleos
         • Células madre cancerosas y estirpes celulares del cáncer
           • Las células madre cancerosas tienen una elevada resistencia intrínseca a los tratamientos convencionales debido a su baja velocidad de división celular y a la expresión de factores, como el de resistencia a fármacos múltiples-1 (MDR1)
             • Células iniciadoras de tumores (T-IC)
               • Células que permiten que un tumor humano crezca y se mantenga a sí mismo indefinidamente cuando se trasplanta en un ratón inmunodeprimido
             • Genes y las vías que mantienen las células madre cancerosas
               • BMI1
               • Vía WNT
         • Velocidades de crecimiento
           • Sólo se requieren 10 ciclos de duplicación adicionales para producir un tumor
             • Factores que determinan la velocidad de crecimiento de un tumor
               • El tiempo de duplicación de las células tumorales
               • Fracción de células tumorales que están en el fondo común replicativo
                 • Fracción de crecimiento
                   • Proporción de células en la población tumoral que están en el fondo común proliferativo
               • Velocidad a la que se eliminan o mueren las células
         • Metástasis
           • Marcan de forma inequívoca un tumor como maligno
             • Todos los tumores pueden metastatizar
               • Excepciones
                 • Gliomas
                 • Carcinomas
               • Vías de diseminación
                 • Iatrogénicas
                   • Instrumentos quirúrgicos
                 • Transcelómicas-Siembra de las cavidades y superficies corporales
                   • Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetra en un «campo abierto» natural
                 • Linfáticas
                   • Vía más frecuente diseminación inicial de carcinomas y los sarcomas también pueden usar esta ruta
                 • Hematógenas
                   • Típica de los sarcomas, también se ve en carcinomas
         • Invasión Local
           • Tumores benignos crecen como masas expansivas cohesivas
             • Permanecen localizadas en su lugar de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a localizaciones distantes
               • Crecen y se expanden lentamente, generalmente desarrollan un margen de tejido conjuntivo comprimido: cápsula fibrosa
           • Cánceres se acompaña de infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido circundante
             • Están poco delimitados del tejido normal circundante, no tiene plano de separación bien definido
               • Examen histológico de estas masas seudoencapsuladas casi siempre muestra hileras de células que penetran en el borde e infiltran las estructuras adyacentes, un patrón de crecimiento similar a un cangrejo
     • Epidemiología
       • Incidencia del cáncer
       • Factores geográficos y ambientales
         • Ambientales un 65%, los factores hereditarios contribuían al riesgo de cáncer en un 26-42%
       • Edad
       • Predisposición genética al cáncer
         • Menos del 10% de los pacientes con cáncer tiene mutaciones hereditarias que predisponen al cáncer
       • Enfermedades predisponentes no hereditarias
     • Base molecular del cáncer
       • En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal
         • Las principales dianas del daño genético son cuatro clases de genes reguladores normales
           • Protooncogenes, promotores del crecimiento
             • Genes supresores tumorales, inhibidores del crecimiento
               • Genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis)
                 • Genes implicados en la reparación del ADN
       • Algunos conceptos
         • Haploinsuficiencia
           • Pérdida de la función génica causada por la lesión de un único alelo
           • Fenotipo mutador
             • Las células lo desarrollan con mutaciones en los genes de reparación del ADN
             • Nueva clase de moléculas reguladoras
               • MicroARN (ARNmi)
               • Carcinogenia
                 • Proceso en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples
       • Alteraciones esenciales para la transformación maligna
         • Autosuficiencia en las señales de crecimiento
           • Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas
             • Protooncogenes
               • Participan en funciones celulares relacionadas con el crecimiento y la proliferación
             • Oncoproteínas
               • Codificadas por Oncogenes generalmente cumplen funciones similares a sus homólogas normales
             • Factores de crecimiento
               • Células cancerosas adquieren la capacidad para sintetizar factores de crecimiento generando un ciclo autocrino
               • Receptores de factor de crecimiento
                 • Los receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento
             • Proteínas transductoras de la señal
               • Oncoproteínas que imitan función de proteínas transductoras de señal citoplasmáticas normales, se localizan en la capa interna de la membrana plasmática, donde reciben señales del exterior de la célula y las transmiten al núcleo de la célula.
             • El oncogén RAS
               • 3 en genoma humano: HRAS, KRAS, NRAS
               • Mutaciones puntuales RAS
                 • 90% de los adenocarcinomas pancreáticos y colangiocarcinomas
                   • 50% cánceres de colon, endometrio y tiroides
                     • 30% adenocarcinomas de pulmón y las leucemias mieloides
               • RAS
                 • Importante papel en las cascadas de señales a favor de corriente de los receptores de factor de crecimiento, da lugar a mitosis, su abolición bloquea la respuesta proliferativa a EGF, PDGF y CSF-1
           • Alteraciones de las tirosina cinasas sin receptor
             • Las mutaciones que desencadenan la actividad oncógena latente se producen en varias tirosina cinasas no asociadas a receptor, que normalmente intervienen en las vías de transducción de la señal que regulan el crecimiento celular
             • Factores de transcripción
               • Todas las vías de transducción de la señal convergen en el núcleo, donde se activan genes respondedores que orquestan el avance ordenado de la célula a través del ciclo mitótico
               • El oncogén MYC
                 • Implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que están implicados en la proliferación
                 • N- MYC amplificados en los neuroblastomas
                 • L- MYC en cánceres de células pequeñas del pulmón
             • Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina
               • Progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular está orquestada por cinasas dependientes de ciclina (CDK), se activan mediante la unión a las ciclinas, denominadas así por su naturaleza cíclica de su producción y degradación.
                 • Inhibidores de CDK (CDKI)
                   • Las silencian y ejercen un control negativo sobre el ciclo celular
                     • Familia INK4 de los CDKI
                       • p15 (CDKN2B)
                       • p16 (CDKN2A)
               • CDKI
                 • Están mutados frecuentemente o silenciados en muchos tumores malignos humanos
                   • Puntos de control
                     • Transición en G 1 /S
                     • Transición en G 2 /M
         • Insensibilidad a la inhibición del crecimiento y evasión de la senescencia: genes supresores tumorales
           • Los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferación celular Proteínas supresoras de tumores forman una red de puntos de control que impiden el crecimiento incontrolado
             • RB
               • Primer y prototípico gen supresor tumoral descubierto
                 • Produce retinoblastoma y osteosarcoma
               • Para explicar la aparición hereditaria y esporádica de un tumor aparentemente idéntico, Knudson hipótesis de la oncogenia: en dos golpes
                 • Se requieren dos mutaciones (golpes) que afectan ambos alelos de RB en el locus cromosómico 13q14 para producir un retinoblastoma; a veces el daño genético es lo suficientemente grande para ser visible en forma de una deleción de 13q14
                 • Punto G1-S es la más importante
                   • G1: células pueden salir del ciclo celular temporalmente (quiescencia) o permanentemente (senescencia)
                     • Mutación
                       • Activación mutacional de la ciclina D o de CDK4 favorecería la proliferación celular facilitando fosforilación de RB
                       • Inactivación mutacional de los CDKI conduciría el ciclo celular mediante una activación no regulada de las ciclinas y las CDK
                 • Vía RB funciones
                   • Estimula factores de transcripción específicos de los miocitos, adipocitos, melanocitos y macrófagos
                   • Acopla el control de la progresión del ciclo celular en G1 con la diferenciación
                   • Puede inducir senescencia
               • RB hipofosforilada bloquea la transcripción mediada por E2F
                 • Secuestra E2F impidiendo su interacción con otros activadores de la transcripción
               • Familia RB
                 • Pueden complementar parcialmente su función en tipos celulares diferentes de los retinoblastos, RB es un miembro de una pequeña familia de proteínas, las llamadas proteínas bolsillo
                 • Hay siete proteínas E2F (E2F1 a E2F7) cuya función es activadora o represora de la transcripción
             • p53: guardián del genoma
               • Diana más frecuente para alteración genética en tumores humanos
                 • Poco más del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones de este gen
                 • Guardián crítico contra la formación del cáncer: «policía molecular»
               • es
                 • Es un factor de transcripción que está en el centro de una gran red de señales que detectan tensión celular, como daños del ADN, telómeros acortados e hipoxia
               • p53 frustra la transformación neoplásica mediante tres mecanismos entrelazados
                 • Quiescencia
                   • Activación de la detención transitoria del ciclo celular
                 • Senescencia
                   • Inducción de una detención permanente del ciclo celular
                 • Apoptosis
                   • Desencadenamiento de la muerte celular programada
                 • Vida media de p53: 20 minutos (lo degrada MDM2)
                   • Cuando la célula está sometida a tensión, por ejemplo por una agresión a su ADN, p53 sufre modificaciones postranscripcionales que la liberan de MDM2 y aumentan su vida media
                 • mir34
                   • Expresión ectópica de mir34 sin activación de p53 es suficiente para inducir la detención del crecimiento y la apoptosis, capaces de recapitular funciones de p53 y son necesarios para estas funciones, demostrando la importancia de los mir34 en la respuesta a p53
                   • p53
                     • La detención del ciclo celular mediada por p53 puede considerarse la respuesta primordial a un daño del ADN
                     • La senescencia inducida por p53 es una detención permanente del ciclo celular
                     • La apoptosis inducida por p53 de las células con daño irreversible del ADN
                     • Clínica p53 aplicado
                       • La capacidad de p53 para controlar la apoptosis en respuesta al daño del ADN tiene implicaciones terapéuticas: tx en canceres
                         • Tumores que conservan p53 normal: más probabilidad de responder a tratamiento
                         • Tumores que llevan alelos mutados del gen: menos probabilidad de responder a tratamiento
                     • El descubrimiento de los miembros de la familia del p53, p63 y p73 ha revelado que p53 tiene colaboradores
                       • p63 diferenciación de los epitelios escamosos estratifi cados
                       • p73 efectos proapoptósicos después de la lesión del ADN inducida por agentes quimioterápicos
             • Vía de la APC/ β-catenina
               • Mutaciones de los loci APC (5q21) en la línea germinal se asocian con la poliposis adenomatosa familiar (1 alelo mutante: pólipos adenomatosos en el colon)
                 • 70-80% carcinomas colorrectales no familiares y adenomas esporádicos muestran una pérdida homocigótica del gen APC
               • APC es componente de la vía de señal WNT
                 • Papel fundamental en el control del destino celular, la adhesión y la polaridad celular durante el desarrollo embrionario
                   • Función proteína APC
                     • Regular negativamente a la β-catenina
                   • Señalización
                     • Sin señales WNT, APC causa la degradación de β-catenina, evitando su acumulación en el citoplasma
                     • Con señales WNT bloquean el complejo de destrucción APC-AXIN-GSK3 permite translocación de -catenina de citoplasma a núcleo, en núcleo β-catenina forma un complejo con TCF y activan la transcripción
                     • Característica clave de carcinomas
                       • Pérdida de cadherinas puede favorecer el fenotipo maligno, porque permite fácil desagregación de células, las cuales pueden entonces invadir localmente o metastatizar.
                       • Expresión reducida de E-cadherina en la superficie celular se ha apreciado en muchos tipos de cánceres en esófago, colon, mama, ovario y próstata.
                       • Mutaciones gen E-cadherina en la línea germinal pueden predisponer al carcinoma gástrico familiar
                       • Disminucion de expresion de E-cadherina
               • Importancia de la vía de señal APC/β-catenina en la oncogenia
                 • Tumores de colon que tienen genes APC normales albergan mutaciones de β-catenina que impiden su destrucción por APC y la proteína mutante se acumula en núcleo
                   • Mutaciones β-catenina
                     • Colón
                       • >50% hepatoblastomas
                         • 20% carcinomas hepatocelulares
                   • β-catenina se une a la cola citoplasmática de E-cadherina (proteína de superficie que mantiene adhesividad intercelular)
                     • El restablecimiento de E-cadherina a medida que cicatriza la herida conducen a que β-catenina sea secuestrada de nuevo en la membrana y a una reducción de la señal proliferativa estas células están: contacto-inhibidas
             • INK4a/ARF o locus del gen CDKN2A
               • Locus INK4a/ARF codifica 2 productos proteicos
                 • CDKI p16/INK4a
                   • p14/ARF
               • CDKI p16/INK4a y p14/ARF
                 • Funcionan como supresores tumorales
               • p16
                 • Crucial para la inducción de la senescencia
               • p16/INK4a silenciado por hipermetilación (sin una mutación) en algunos tumores, como el cáncer cervical
               • CDKI
                 • Funcionan como supresores tumorales
                   • Están mutados o silenciados en tumores malignos humanos
                     • 20% melanomas familiares
                     • 50% adenocarcinomas pancreáticos esporádicos y carcinomas epidermoides del esófago
             • NF1
               • Px con un alelo mutante del gen NF1 desarrollan neurofibromas benignos numerosos y gliomas del nervio óptico (inactivación de la segunda copia)
               • La neurofibromina
                 • Producto proteico del gen NF1
                 • Tiene dominio activador de GTPasa que regula la transducción de la señal a través de proteínas RAS (éstas transmiten señales promotoras del crecimiento y oscila entre estados de unión a GDP (inactivos) y de unión a GTP (activos)) f
                 • Pérdida de función de neurofibromina
                   • RAS queda atrapado en estado de transmisión de señales activo
               • NF2
                 • Mutaciones del gen NF2 en línea germinal predisponen al desarrollo
                   • Neurofibromatosis tipo 2
                     • Desarrollan schwanomas benignos bilaterales del nervio acústico
                 • Neurofibromina 2 o merlina
                   • Producto del gen NF2
                     • Gran cantidad de homología con la proteína 4.1 del citoesqueleto de la membrana de los eritrocitos
                   • Vía de señales controla el tamaño orgánico mediante la modulación del crecimiento, la proliferación y la apoptosis celular
             • Patched (PTCH)
               • PTCH1 y PTCH2
                 • Genes supresores tumorales que codifican una proteína de membrana celular (PATCHED): funciona como receptor para una familia de proteínas llamada Hedgehog
               • Vía Hedgehog/PATCHED regula varios genes
                 • TGF-β y PDGFRA y PDGFRB
               • Mutaciones de PTCH
                 • Relacionadas con el sx de Gorlin (sx carcinoma de células basales nevoide)
                 • Presentes en 20-50% de los casos esporádicos de carcinoma de células basales
             • WT1
               • Gen WT1 (11p13) se asocia con tumor de Wilms (cáncer riñón pediátrico)
                 • Inactivación mutacional del locus WT1
                   • Proteína WT1
                     • Activador de la transcripción de genes implicados en la diferenciación renal y gonadal
                       • Regula la transición mesenquimatoso a epitelial que tiene lugar en el desarrollo del riñón
                         • Efecto oncógeno de deficiencia de WT1 esta conectado con el papel en la diferenciación de los tejidos genitourinarios
                           • Se ha visto sobreexpresión de WT1 en una variedad de cánceres de los adultos (leucemias y carcinomas de mama)
             • PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina)
               • Es una fosfatasa asociada a la membrana, codificada 1 gen en 10q23 está mutado en el sx de Cowden
                 • Pérdida adquirida de función de PTEN es una de las vías más frecuentes por las que se regula positivamente la señal de PI3K/AKT en varios cánceres
               • Supresor tumoral, sirve como freno en la vía promotora de la supervivencia y el crecimiento PI3K/AKT
               • Esta vía normalmente es estimulada (junto con las vías RAS y JAK/STAT) cuando los ligandos se unen al receptor de tirosina cinasas, implica una cascada de fenómenos de fosforilación
                 • 1- PI3K (fosfoinosítido-3-cinasa) fosforila el lípido inosítido3-fosfato para dar lugar a inosítido-3,4,5-trifosfato, que se une a la cinasa PDK1 y la activa
                 • 2- PDK1 y otros factores fosforilan y activan la serina/treonina cinasa AKT, nodo fundamental de la vía funciones importantes
                 • 3- la fosforilación de sustratos (BAD y MDM2, AKT) intensifica la supervivencia celular
             • VHL
               • Mutaciones línea germinal del gen von Hippel Lindau (VHL) 3p
               • Mutaciones del gen VHL
               • Proteína VHL es parte de un complejo ubicuitina ligasa
               • Ausencia de actividad VHL
                 • Impide la ubicuitinación y degradación de HIF1 y se asocia con niveles aumentados de factores de crecimiento angiogénicos
             • La vía TGF-β
               • TGF-β
                 • Potente inhibidor de proliferación células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas normales
                   • Regula procesos celulares mediante unión a un complejo serina-treonina cinasa compuesto de receptores TGF-βI y II
                 • La señal de TGF-β conduce a represión de c-MYC, CDK2, CDK4 y ciclinas A y E
                   • En muchas formas de cáncer
                     • Efectos inhibitorios del crecimiento de las vías TGF-β están afectados por mutaciones en la vía de señal de TGF-β, pueden afectar al receptor TGF-β tipo II o interferir con moléculas SMAD
                     • Mutaciones receptor tipo II
                       • Cánceres de colon, estómago y endometrio
                     • Inactivación mutacional de SMAD4
                       • Cánceres pancreáticos
                     • Mutado al menos un componente de la vía TGF-β
                       • 100% cánceres pancreáticos
                       • 83% cánceres de colon
         • Evasión de la apoptosis
           • Es una barrera que debe superarse para que aparezca el cáncer
           • 2 vías bioquímicas de la apoptosis
             • Vía extrínseca
               • Señales por receptor de muerte CD95/Fas inicia
             • Vía intrínseca
               • Señales por daño de ADN
                 • Se activa por retirada de factores de supervivencia, tensión y lesión, conduce a permeabilización de la membrana externa mitocondrial, libera citocromo c inicia apoptosis
             • Apoptosis se frustra
               • Concentraciones reducidas de CD95/Fas hacen a células tumorales menos susceptibles a la apoptosis por CD95/FasL
               • Tumores concentraciones elevadas de FLIP, se une al complejo de señal inductor de muerte e impide activación de caspasa 8
               • p53 gen proapoptósico que induce la apoptosis en las células que son incapaces de reparar el daño del ADN
         • Potencial replicativo ilimitado: telomerasa
           • Mayor parte de las células humanas normales tiene capacidad para 60 a 70 duplicaciones, las células pierden su capacidad para dividirse y se hacen senescentes, hay acortamiento progresivo de los telómeros en los extremos de los cromosomas, telómeros cortos parecen ser reconocidos por la maquinaria de reparación del ADN como roturas del ADN de doble cadena, y esto conduce a la detención del ciclo celular mediada por p53 y RB
             • Fusión-rotura
               • Se activa la vía de unión de extremos no homólogos para salvar la célula uniendo los extremos acortados de dos cromosomas
                 • Cromosomas dicéntricos que son separados en la anafase, dando lugar a nuevas roturas del ADN de doble cadena
                   • Finaliza en catástrofe mitótica: muerte celular masiva esto se evita si la celula consigue reactivar la telomerasa conduciendo a cáncer
           • 85-95% de los cánceres, esto se debe a una regulación positiva de la enzima telomerasa
         • Angiogenia
           • Tumores sólidos no pueden crecer más de 1 a 2 mm de diámetro si no estan vascularizados requieren aporte de oxígeno, nutrientes, eliminación de desechos
           • Neovascularización:efecto doble sobre el crecimiento tumoral
             • Perfusión cubre las necesidades de nutrientes y oxígeno
             • Estimular el crecimiento de células tumorales adyacentes mediante la secreción de factores de crecimiento
           • La mayoría de tumores no inducen angiogenia hasta que el interruptor angiogénico finaliza este estado de quiescencia vascular
             • Interruptor angiogénico
               • Hay aumento de producción de factores angiogénicos y/o la pérdida de inhibidores angiogénicos por celulas tumorales, estromales o inflamatorias
               • Esta controlado por estímulos fisiológicos
                 • Hipoxia
                   • Estimula HIF1 (factor de transcripción sensible al oxígeno) activa la transcripción de citocinas proangiogénicas (VEGF, bFGF), crean un gradiente angiogénico que estimula la proliferación de células endoteliales y dirige el crecimiento de nuevos vasos hacia el tumor
               • 3 potentes inhibidores de la angiogenia
                 • Angiostatina (producido por rotura proteolitica de plasminógeno)
                   • Endostatina (producido por rotura proteolitica de colágeno)
                     • Vasculostatina (producido por rotura proteolitica de transtiretina)
           • Factores proangiogénicos y antiangiogénicos están regulados por genes que están mutados en el cáncer
             • p53 célula normal
               • Pérdida de p53 en células tumorales
         • Invasión y metástasis
           • Cascada matastásica se divide en 2 fases
             • Invasión de la matriz extracelular (MEC)
               • La invasión inicia la cascada metastásica, pasos
                 • Cambios en interacción célula-célula de tumor “suelta, disociación de las células entre sí
                 • Degradación de la MEC, degradación local de la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial
                 • Fijación a nuevos componentes de la MEC, cambios en la fijación de células tumorales a las proteínas de la MEC
                 • Migración de las células tumorales, locomoción
             • Diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y colonización
               • Tropismo orgánico, mecanismos, pasos
                 • 1 en la extravasacion en adhesion al endotelio, células tumorales tienen moleculas de adhesion, sus ligando estan en las celulas endoteliales de órgano diana
                 • 2 quimiocinas tienen papel importante en determinacion de tejidos diana de metastasis, algunos organos diana pueden liberar quimiotoxinas que reclutan las células tumorales a la zona
                 • 3 a veces el tejido diana puede construir un ambiente no permmisivo
             • Génetica molecular de metástasis (hipotesis de metastasis)
               • 1 modelo de evolución clonal dice que a medida que las mutaciones se acumulan en las células cancerosas genéticamente inestables y el tumor se hace heterogéneo, un subgrupo de subclones celulares tumorales desarrolla la combinación correcta de productos génicos para completar todos los pasos de metástasis
               • 2 muchas anomalías que ocurren en células de un tumor primario y quizás precozmente en el desarrollo del tumor generan predisposición para la metástasis: firma de la metástasis
               • 3 la variación genética de base y la variación de la expresión génica contribuyen a la metástasis
               • 4 si los tumores derivan de células madre tumorales raras, la metástasis requieren la diseminación de las propias células madre tumorales
         • Inestabilidad genomica: facilitador de la malignidad
           • La importancia de la reparación del ADN para mantener la integridad del genoma se pone de relieve por varios trastornos hereditarios en que los genes que codifican las proteínas implicadas en la reparación del ADN son defectivos
           • Síndrome de cáncer de colon no polipósico hereditario CCNPH
             • Carcinomas familiares del colon que afectan predominantemente al ciego y el colon proximal deriva de defectos en genes implicados en la reparación de los errores de emparejamiento del ADN
           • Xerodermia pigmentaria
             • Individuos con trastorno hereditario de reparación defectuosa del ADN, xerodermia pigmentaria tiene mayor riesgo de desarrollar cánceres de la piel, particularmente tras la exposición a la luz UV que contienen los rayos solares
           • Trastornos con defectos de la reparación del ADN por recombinación homóloga
             • AR: Sx de Bloom, ataxia-telangiectasia y anemia de Fanconi, se caracteriza por hipersensibilidad a otros agentes que dañan el ADN
           • BRCA2 mutado
             • Mutado en la anemia de Fanconi y cáncer de mama cáncer de ovario, próstata, páncreas, conductos biliares, estómago y melanocitos
           • BRCA1 mutado
             • Cánceres epiteliales de ovario, cáncer de próstata, poco riesgo
     • Agentes carcinógenos y sus interacciones celulares
       • Pasos implicados en la carcinogenia química
         • Carcinogenia es un proceso en múltiples pasos
         • Fases de iniciación y progresión durante el desarrollo del cáncer
         • Iniciación resulta de la exposición de las células a dosis suficiente de un agente cancerígeno (iniciador)
           • Célula iniciada se altera, se hace potencialmente capaz de dar lugar a un tumor
           • Iniciación sola no es suficiente para la formación de un tumor
         • Iniciación causa un daño permanente del ADN, es rápida e irreversible y tiene memoria
         • Promotores pueden inducir tumores en células iniciadas, pero son no oncógenos por sí mismos
         • Agentes
           • Agentes de acción directa
             • Agentes de acción directa no requieren conversión metabólica para hacerse cancerígenos, la mayoría de ellos son carcinógenos débiles
           • Agentes de acción indirecta
             • Sustancias químicas que requieren conversión metabólica a un carcinógeno final antes de hacerse activos
       • Carcinomas
         • Carcinogenia por radiaicon
         • Carcinogenia microbiana
           • Virus ARN oncógenos
             • Virus de la leucemia de células T humano tipo 1
           • Helicobacter pylori
           • Virus ADN oncógenos
             • Virus del papiloma humano Virus de Epstein-Barr Virus de la hepatitis B y C
     • Defensa del anfitrión contra los tumores: inmunidad tumoral
       • Antígenos tumorales
         • Productos de genes mutados
           • Sobreexpresión o expresión aberrante de proteínas celulares
             • Antígenos tumorales producidos por virus oncógenos
               • Antígenos oncofetales
                 • Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados
                   • Antígenos de diferenciación específi cos del tipo celular
       • Mecanismos efectores antitumorales
       • Vigilancia y evasión inmunitaria
         • Sobrecrecimiento selectivo de variantes antígeno-negativas
           • Pérdida o reducción de la expresión de moléculas del CPH
             • Falta de coestimulación
               • Inmunosupresión
                 • Enmascaramiento del antígeno
                   • Apoptosis de las células T citotóxicas
     • Aspectos clínicos de la neoplasia
       • Tumores malignos como los benignos pueden causar problemas debido a
         • 1) la localización y compresión de las estructuras adyacentes
         • 2) actividad funcional, como síntesis de hormonas o desarrollo de síndromes paraneoplásicos
         • 3) hemorragia e infecciones cuando el tumor úlcera las superficies adyacentes
         • 5) caquexia o consunción
         • 4) síntomas que derivan de rotura o infarto
       • 3 aspectos
         • Efectos locales y hormonales
         • Caquexia cancerosa
         • Síndromes paraneoplásicos
       • Gradación y estadificación de los tumores
         • Necesarios métodos para cuantificar
           • Agresividad clínica de una neoplasia dada
           • Su aparente extensión y diseminación en el paciente individual para establecer un pronóstico exacto
           • Comparar los resultados finales de diversos protocolos de tratamiento
           • El principal sistema de estadificación actualmente en uso es el del Comité de la Unión Americana de Estadificación del Cáncer
             • Sistema TNM
               • T (tumor) para el tumor primario
                 • Aumento de tamaño progresivo de la lesión primaria se caracteriza desde T1 hasta T4
                   • T0: indica una lesión in situ
               • N (node) para la afectación de los ganglios linfáticos regionales
                 • N1 a N3 denotarían la afectación de un número y una variedad creciente de ganglios
                   • N0: ausencia de afectación ganglionar
               • M (metástasis) para las metástasis
                 • M1 o M2 indica la presencia de metástasis y cierto cálculo respecto a su número
                   • M0: ausencia de metástasis a distancia
         • Diagnostico laboratorio del cáncer
           • Diagnóstico molecular
             • Perfiles moleculares de los tumores
             • Marcadores tumorales
               • Antígenos de superficie
                 • Proteínas citoplasmáticas
                   • Enzimas
                     • Hormonas
               • Pueden ser detectados en plasma o en líquidos corporales
                 • Su presencia apoya el diagnóstico de cáncer
               • Útil para establecer la respuesta al tratamiento o para indicar la presencia durante el control o seguiiento
               • Antígeno carcinoembrionario
                 • Alfafetoproteinas
                   • Gonadotrofina coriónica
                     • Fosfatasa ácida prostática
                       • Enolasa neuronal específica