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Mecanismos de Toxicidade

Ana Flavia Pina Silva Portuguese

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ETAPA 1
- DO SÍTIO DE EXPOSIÇÃO AO ALVO
  - intensidade do efeito tóxico
    - depende da concentração e da persistência do toxicante no sítio de ação
- Absorção versus eliminação pré-sistêmica
  - Absorção
    - A transferência do composto químico do sítio de exposição para a superfície corpórea interna ou externa, para dentro da circulação sistêmica.
    - Fatores que influenciam
      - concentração, área de superfície da exposição, características da camada epitelia
      - solubilidade lipídica
  - Eliminação pré-sistêmica
    - Durante a transferência do sítio de exposição para a circulação sistêmica, os toxicantes podem ser eliminados
    - reduz os efeitos tóxicos de compostos químicos que alcançam os sítios-alvo pela circulação sistêmica
    - podem contribuir para
      - lesão da mucosa digestiva
- Mecanismos que facilitam a distribuição para o alvo
  - Porosidade do endotélio capilar
    - Células endoteliais dos sinusoides hepáticos e dos capilares peritubulares renai
  - Canais de íons especializados e transportadores de membranas
    - Transporte especializado através da membrana plasmática
  - Acumulação em organelas celulares
    - Xenobióticos anfipáticos
      - grupo de amina protonável
        caráter lipofílico
        acumulam-se
        lisossomas como também em mitocôndrias.
  - Ligação reversível intracelular
    - o cátions orgânico,inorgânicos e hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
      - células contendo melanina por ligação à melanina
Mecanismos que dificultam a distribuição para o alvo
- Barreiras especializadas
  - Ligação com proteínas plasmáticas
    - Distribuição dos sítios de armazenamento
      - Associação com proteínas ligantes intracelulares
        Liberação a partir de células
Excreção versus reabsorção
- Excreção
  - é a remoção de xenobióticos do sangue e seu retorno para o ambiente externo
  - mecanismo físico
  - A rota e a velocidade de excreção dependem das propriedades físico-químicas do toxicante
  - principais órgãos de excreção
    - rins e fígado
      - removem de maneira eficiente compostos altamente hidrofílicos, como ácidos e bases.
  - excreção pelas glândulas mamárias e pelo leite; (2) excreção biliar; e (3) excreção para o lúmen intestinal a partir do sangue
- Reabsorção
  - reabsorção do fluido tubula
    - A reabsorção pela difusão
      - Toxicantes liberados para o sistema digestório pela excreção biliar, gástrica e intestinal e secreção por glândulas salivares e exócrinas pancreáticas
        podem ser reabsorvidos por difusão pela mucosa intestinal
  - reabsorção de compostos excretados na bile
    - SÓ É POSSIVEL SE se eles forem suficientemente lipofílicos
Toxificação versus detoxificação
- Intoxicação
  - chamada de toxificação
    - confere propriedades físico-químicas que alteram de forma adversa o microambiente de processos ou es- truturas biológicas
      - características estruturais e reatividade por biotransformação
        interação mais eficiente com receptores específicos ou enzimas
  - aumento da reatividade
    - pode ser devido
      - (1) eletrófilos; (2) radicais livres; (3) nucleófilos; ou (4) reagentes redox-ativo.
- Detoxificação
  - Biotransformações que eliminam o toxicante ou previnem a formação desses toxicantes
  - Detoxificação de toxicantes sem grupos funcionais
    - Detoxificação de nucleófilos
      - Detoxificação de nucleófilos
        Detoxificação de eletrófilos
        Detoxificação de radicais livres
        Detoxificação de proteínas toxinas
        Quando a detoxificação falha
ETAPA 2
- REAÇÃO DO TOXICANTE COM A MOLÉCULAALVO
  - A toxicidade costuma ser mediada pela reação de um toxicante com a molécula-alvo
    - Atributos das moléculas-alvo
      - Para identificar de forma conclusiva a molécula-alvo como a responsável pela toxicidade, deve ser demonstrado que
        toxicante (1) reage com o alvo e afeta negativamente sua função; (2) alcança uma concentração efetiva no sítio-alvo; e (3) altera o alvo de maneira mecanisticamente relacionada à toxicidade observada
  - Tipos de reações
    - ligar-se às moléculas-alvo de forma não covalente ou covalente
      - pode alterá-las por abstração de hidro- gênio, transferência de elétrons ou enzimaticamente.
    - Ligação não covalente
      - Ligação covalente
        Abstração de hidrogênio
        Transferência de elétrons
        Reações enzimáticas
- Efeitos dos toxicantes sobre as moléculas-alvo
  - Disfunção das moléculas-alvo
    - Disfunção das moléculas-alvo
      - ativam moléculas-alvo proteicas, simulando ligantes endógenos
    - Destruição das moléculas-alvo
      - toxicantes alteram a estrutura endógena primária de moléculas por ligação cruzada e fragmentação
    - Formação de neoantígenos
      - Formação de neoantígenos
        igações covalentes de xenobióticos ou de seus metabólitos com proteínas podem desencadear uma resposta imune
- Toxicidade não iniciada pela reação com moléculas-alvo
  - o (1) agentes químicos que alteram as concentrações de íon H+ na biofase aquosa; (2) solventes e detergentes que físico- -quimicamente alteram a fase lipídica da membrana celular e destroem gradiente de solutos transmembrana; e (3) xenobióticos que causam lesão
ETAPA 3
- DISFUNÇÃO CELULAR E TOXICIDADE RESULTANTE

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Description: Mind Map on Mecanismos de Toxicidade, created by Ana Flavia Pina Silva on 07/04/2021.
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