APOPTOSE

APOPTOSE

1. MORTE PROGRAMADA

   • CÉLULAS DESTINADAS A MORTE ATIVAM ENZIMAS QUE DEGRADAM SEU DNA E PROTEÍNAS
   • ELIMINAR CÉLULAS INDESEJÁVEIS, VELHAS OU POTENCIALMENTE PREJUDICIAIS
   • ⇨ MP FICAM INTACTAS ⇨ CÉLULA E FRAGMENTOS FICAM ATRATIVAS PARA FAGÓCITOS ⇨ NÃO INICIA PROCESSO INFLAMATÓRIO (S/ EXTRAVASSAMENTO)

2. QUANDO?

   • SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS
     • 1) EMBRIOGÊNESE // 2) TECIDOS HORMÔNIO-DEPENDETES (PRIVAÇÃO DO HORMONIO) - P. EX ENDOMÉTRIO // 3) PERDA CELULAR - P. EX. LINFOCITOS IMATUROS COM RECEPTORES NÃO ÚTEIS // 4) ELIMINAÇÃO DE LINFÓCITOS AUTORREATIVOS NOCIVOS // 5) CÉLULAS QUE JÁ CUMPRIRAM SEU PAPEL
   • SITUAÇÕES PATOLÓGICAS
     • 1) DANO AO DNA (REPARO < LESÃO // EVITAR MUTAÇÃO) // 2) ACÚMULO DE PROTEÍNAS MAL DOBRADAS (DOENÇAS DEGENERATIVAS) // 3) INFECÇÕES (VIROSES + RESPOSTA - LINF T CD8+, ELIMINAR RESERVATÓRIO) // 4) ATROFIA DO PARENQUMICA DE ÓRGÃOS APÓS OBSTRUÇÃO DO DUCTO

3. CARACTERÍSTICA

   • ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
     • CONDENSAÇÃO DA CROMATINA, FRAGMENTAÇÃO NUCLEAR, PICNOSE E DESAPARECIMENTO DA CARIOTECA
     • FORMAÇÃO DE BOLHAS CITOPLASMÁTICAS E CORPOS APOPTÓTICOS
     • RETRAÇÃO CELULAR (célula mais compacta - oposto da tumefação)
     • VESÍCULAS E FRAGMENTOS CELULAR LIGADOS NA MP (NÃO GERA REPOSTA INFLAMATÓRIA)
     • FAGOCITOSE FEITA POR MACRÓFAGOS
       • POIS A FOSFATIDILSERINA (NORMALMENTE NO FOLHETO INTERNO) MOVE-SE P/ FORA ONDE SÃO RECONHECIDOS PELOS MACRÓFAGOS
   • ALTERAÇÃO BIOQUIMICA
     • ATIVAÇÃO DE ENZIMAS CASPASES (1) ativação: sofrem clivagem enzimática // 2) função: clivagem, culminando na ativação de nucleases)
       • ATIVADAS PELAS 2 VIAS DE APOPTOSE

4. FASES

   • FASE DE INICIAÇÃO
     • ALGUMAS CAPASES SE TORNAM CATALICAMENTE ATIVAS
       • CAPASES DESENCADEANTES 9 / 8 E 10
   • FASE DE EXECUÇÃO
     • CASPASES EXECUTORAS 6 e 3
       • DEGRADAÇÃO DE COMPONENTES CELULARES CRÍTICOS
         • CLIVAGEM DO DNA, FORMAÇÃO DE BOLHAS DE MEMBRANA E CORPOS APOPTÓTICOS

5. VIAS DA APOPTOSE

   • VIA MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA)
     • ⇧ PERMEABILIDADE MITOCONDRIAL
       • LIBERAÇÃO DE MOLÉCULAS PRÓ-APOPTÓTICAS
         • CONTROLADO PELAS PROTEINAS 'BCL'
         • • CITOCROMO C
             • SE LIGA A APAF-1
               • FORMA O APOPTOSSOMA
                 • SE LIGA E CLIVA AS CAPASES-9
                   • CASCATA DE ATIVAÇÃO DE CASPASE
                     • APOPTOSE
           • Smac/DIABLO
             • SE LIGA E INIBE AS IAPS (INIBIDOR DA APOPTOSE, BLOQUEIA ATIVAÇÃO DE CASPASES)
   • VIA RECEPTOR DE MORTE (EXTRÍNSECA)
     • ATIVAÇÃO DE RECEPTORES DE MORTE NA MP
       • • PROTEINA FAS (CD95)
           • SE LIGAM AO FASL (ligante) EXPRESSO NAS CÉLULAS T
             • RECONHECEM ANTÍGENOS PRÓPRIOS E LINF T CITOTOXICOS, E AGEM ELIMINANDO LINF AUTORREATIVOS
             • FAS SE REUNEM
               • SEUS DOMINIOS DE MORTE FORMA UM SITIO DE LIGAÇÃO PARA O FADD (PROTEÍNA ADAPTADORA)
                 • FADD SE LIGA E CLIVA A PRÓ-CASPASE 8 (CASPASE-10 EM HUMANOS)
                   • CASPASE 8 ATIVA
                     • ATIVAM A CASCATA DE ATIVAÇÃO DAS CASPASES
                       • APOPTOSE
                   • INIBIÇÃO
                     • FLIP
                       • ALGUNS VÍRUS E CÉLULAS NORMAIS PRODUZEM-O PARA SE PROTEGER DA APOPTOSE MEDIADA POR FAS
         • TNFR-1 (FAMILIA DO RECEPTOR TNF)

6. FAMILIA 'BCL' ("BLC-2")

   • ANTIAPOPTÓTICOS
     • BCL-2 BCL-XL MCL-1
       • CITOSOL, MEMBRANA MITOCONDRIAL E RE
     • MANTEM A MEMBRANA ESTÁVEL
       • IMPEDE SAIDA DE CITOCROMO C E OUTRAS PRÓ-APOPTÓTICAS
   • PRÓ-APOPTÓTICO
     • BAX BAK
     • ⇧ PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
       • LIBERAÇÃO DE CITOCROMO C
   • SENSORES
     • "ARBITRO DA APOPTOSE"
       • SENSORES DE ESTRESSE CELULAR (RE) E DE ⇩ FATOR DE SOBREVIVÊNCIA (F. DE CRESCIMENTO), E DANOS (DNA), (MANTÉM O EQUILÍBRIO)
     • "PROTEINAS APENAS BH3"
       • BAD BIM BID PUMA NOXA
         • ATIVAM AS PRÓ-APOPTÓTICAS E INIBEM ANTIAPOPTÓTICAS

7. CORRELAÇÕES CLÍNICO-PATOLÓGICAS

   • PRIVAÇÃO DE FATOR DE CRESCIMENTO
     • INICIADA PELA VIA MITOCONDRIAL
   • LESÃO DE DNA ("ESTRESSE GENOTÓXICO")
     • PROTEÍNA P53
       • INTERROMPE O CICLO CELULAR QUANDO HÁ LESÃO LEVE NO DNA, MAS INDUZ APOPTOSE (ESTIMULA PRODUÇÃO DAS BCL) QUANDO LESÃO GRAVE
         • ALGUNS CÂNCERES HÁ MUTAÇÃO DESSA P53 ⇨ PERMANENCIA DO DNA LESADO
   • PROTEÍNAS ANORMALMENTE DOBRADAS
     • CHAPERONAS NO RE CONTROLA O DOBRAMENTO
       • MUTAÇÕES OU ESTRESSE PODE LEVAR AO ACUMULO DE PROTEINAS MAL DOBRADAS
         • "RESPOSTAS AS PROTEÍNAS NÃO DOBRADAS" (RPN)
           • ⇧CHAPERONAS // ⇧DEGRADAÇÃO PROTEOSSOMICA // ⇩TRANSLAÇÃO DE PROTEINAS
           • "ESTRESSE DO RE"
             • ATIVA CASPASES
               • APOPTOSE
         • ALZHEIMER, HUNTINGTON E PARKINSON
   • APOPTOSE INDUZIDA PELA FAMILIA DOS RECEPTORES TNF
     • TNF PODE INDUZIR A MORTE OU A SOBREVIDA
   • APOPTOSE MEDIADA POR LINFT T CD8+
     • SECRETA PERFURINA (PORO) E INJETA A GRANZIMA (ATIVA AS CASPASES)
     • EXPRESSÃO DE FASL

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