Hemoglobinopatias

Hemoglobinopatias

1. Mutação herdada ou adquirida

   • Alteração em um gene essencial
     • Muda a quantidade ou a função de uma proteína
       • FUNÇÃO
         • Perda de Função
           • Alteração das sequências codificadoras, reguladoras ou outras sequências críticas
             • A severidade está relacionada à quantidade da função perdida
           • Substituições, deleções, inserções ou rearranjo de nucleotídeos
             • Adição de códon de fim prematuro
             • Mutação de sentido trocado ou na sequência codificadora
               • Reduz a quantidade da proteína
                 • Beta-talassemias
           • Por deleção: retinoblastoma, alfa-talassemias
         • Ganho de Função
           • Aumento na quantidade, na sua expressão ou na expressão de seu gene cognato
           • Tipos
             • AUMENTO NA FUNÇÃO NORMAL DE UMAPROTEÍNA
               • Mutações de sentido trocado (missense)
                 • Hemoglobina de Kempsey: redução da entrega de O2 para os tecidos
                 • Acondroplasia
             • AUMENTO NA PRODUÇÃO DE UMA PROTEÍNA NORMAL
               • Ocorre nas células nas quais a proteína está normalmente presente
               • Auemento da dosagem gênica
                 • Di e trissomias
                 • uma forma de Alzheimer
                   • Duplicação do gene da proteína precursora de amielóide-betaAPP
                 • doença de Carcot-Marie-Tooth tipo A
                   • duplicação do gene da proteína 22 da mielina periférica (PMP22)
             • NOVAPROPRIEDADE
               • Ganhos de glisosilação conferem à proteína a capacidade de ser N-glicosilada
                 • se aumentada, gera perda de função
               • Anemia falciforme
                 • Substituição de um aminoácido que não tem efeito na capacidade da hemoglobina falciforme de transportar O2
             • Expressão gênica heterocrômica/ectópica
               • Alteração nas regiões reguladoras de um gene
                 • Expressão inadequada em um momento ou local anormal
                   • Câncer: manifestação do oncogene
                   • Persistência hereditária da hemoglobina fetal
       • REDUÇÃO NA QUANTIDADE

2. Efeito da mutação na síntese de proteínas biologicamente normais

   • A hemoglobina
     • Transporte de O2
     • 4 subunidades
       • Cada uma tem uma globina e um grupo heme (que se liga ao ferro)
     • Tipos
       • HEMOGLOBINA A (Hb A)
         • alfa2beta2
         • genes da cadeia alfa ou similares a alfa
           • cromossomo 16
             • dois genes: alfa1 e alfa 2
               • distintos mas idênticos
         • genes da cadeia beta ou similares a beta
           • cromossomo 11
             • um gene
         • produção equimolar de cadeias globinas alfa e beta
       • HEMOGLOBINA F (Hb F)
         • alfa2gama2
       • HEMOGLOBINA A2 (Hb A2)
         • alfa2delta2
     • 'liga e desliga' da globina durante o desenvolvimento
     • região controladora do locus (LCR)
       • mantém a cromatina aberta no locus
         • acesso de fatores de transcrição
     • Dosagem gênica
       • dois genes que codificam cadeias alfa: mais combinações
       • um gene que codifica cadeias beta: mutações são mais graves
         • Não têm consequências pré-natais
           • Hemoglobina fetal não tem beta

3. Variantes estruturais: alteram a globina sem alterar a taxa de síntese

   • Variantes que causam anemia hemolítica
     • Mutação no gene que codifica o ácido glutâmico
       • se modifica para valina: produz Hb S (hemoglobina falciforme)
         • ANEMIA FALCIFORME
           • Ocorre em homozigosse
             • Hb SS
               • proteção contra malária
           • hemácias com formato anormal
             • afoiçamento
               • bloqueio do fluxo sanguíneo
                 • isquemia local
           • traço falcêmico (Hb AS): heterozigose
       • se modifica para lisina: produz Hb C
         • doença hemolítica leve
         • heterozigotos compostos: Hb SC
   • Variantes que alteram o transporte de O2
     • metemoglobinas: ferro heme no estado oxidado (molécula incapaz de oxigenação reversível)
       • homozigose é fatal
       • cianose
       • Hb Hyde Park (cadeia beta)
     • hemoglobinas com afinidade alterada para O2: substituição nos aminoácidos da interface alfa-beta
       • impedem o movimento relacionado ao O2 entre as cadeias
       • Hb Kempsey

4. Talassemias: mutação na síntese das globinas

   • reduz a síntese ou a estabilidade da globina
   • desequilíbrio na razão alfa/beta
     • cadeias normais em excesso (sem par) precipitam na célula
       • lesão na membrana que leva à destruição da hemácia
         • anemia hipocrômica microcítica
   • alfa-talassemias
     • hemoglobinas fetais e adultas
       • hemoglobinas homotetraméticas beta
         • Hb Bart´s
         • Hb H (quatro betas)
         • carreadoras ineficazes: não entregam O2 pros tecidos
           • hidropisia fetal
           • anemia por precipitação de Hb H
           • traço de alfa-talassemia: 2 genes alfa normais e 2 mutantes
             • alfa alfa / alfa - : silenciosa alfa alfa / - - : anemia leve alfa - / alfa - : anemia leve - - / - - : hidropisia fetal (morte)
       • mutações no LCR
   • beta-talassemias
     • hemoglobinas adultas 9a partir do sexto mês)
       • anemia hipocrômica microcítica
         • destruição de hemácias e eritropoese ineficaz
           • persistência de Hb A2 e Hb F
             • talassemia maior: homozigose dominante; anemia grave
               • beta zero talassemia: ausência de Hb A; aumento muito grande de Hb F
                 • beta mais talassemia: alguma Hb A ainda; Hb F persiste
                   • talassemia menor: heterozigose; anemia leve, aumento de Hb A2
         • Hb E: variante
           • anemia leve

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