Vías de señalización en el remodelamiento del músculo esquelético

Introducción
1. El músculo esquelético se compone por miofibras heterogeneas
  1. Ayudan a mantener la postura del cuerpo y a ejecutar movimientos
  2. Los músculos esqueléticos son controlados por varias vías de señalización
    1. Estos mecanismos permiten al músculo cumplir sus funciones
2. Hace 45 años se demostró modifican y remodelan su fenotipo
  1. El proceso de remodelación proporciona una respuesta adaptativa
    1. Mantiene el equilibrio entre:
      1. La demanda de trabajo contráctil
      2. La capacidad del músculo para cumplir dichas demandas
3. Los estudios genéticos han permitido descubrir las vías para la remodelación muscular
  1. En ratones se demostró que la expresión de la proteina fosfatasa 2B promueve la transformación de las miofibrillas
Propiedades de las miofibrillas
1. En el cuerpo existen varios tipos de grupos musculares
  1. Los diferentes grupos musculares poseen diferencias en la dispocisión de sus miofibrillas y en aspectos bioquímicos, metabólicos y fisiolígicos
2. Diversidad de las miofibrillas
  1. Aunque el músculo esqueléticos aparente ser uniforme
    1. Tiene una disposición heterogénea de sus fibras
      1. Las miofibrillas difieren en su función contráctil, tamaño y metabolismo
  2. Tipo I
    1. Son fibras de contracción lenta
      1. Tiene una acción debido a la actividad de la ATPasa asociada a miocina tipo I
        Son miofibrillas ricas en mitocondrias
        Poseen alta resistencia a la fatiga
    2. Cumplen una función importante para mantener la postura del cuerpo
      1. Mantiene el tono contráctil del músculo
        Mantienen altos niveles de calcio intracelular
  3. Tipo II
    1. Fibras de contracción rápida
      1. Sufren fatiga rápidamente
      2. Permiten contracciones breves y rápidas
    2. Fibras glicolíticas
      1. Movimientos que requieren velocidad y fuerza
  4. En la vida embrionaria se han descrito varios subtipos de miofibrillas
  5. Las propiedades de las fibras del músculo esquelético son dependientes de los patrones de estimulación
    1. Frecuencias de 10-20 Hz
      1. Promueven el fenotipo de fibras lentas
    2. Frecuencias de 100-150 Hz
      1. Promueven las fibras rápidas
3. Adaptabilidad de las miofibrillas
  1. Se ha podido demostrar la habilidad del músculo esquelético para remodelarse y producir cambios fenotípicos
    1. Al re-inervar fribras lentas con fibras nerviosas propias de fibras rápidas se produce un incremento de la velocidad contrátil
      1. Estos estudios han concluido que los patrones de impulsos específicos son capaces de influenciar en el fenotipo y remodelamiento de las miofibrillas
    2. El entrenamiento físico induce cambios en el músculo esquelético induciendo la transformación de los tipos de miofibrillas
      1. Los cambios producidos se revierten al cesar el entrenamiento
  2. La estimulación neuronal reprograma la expresión genética en la miofibrilla
    1. Los cambios en la concentración de calcio intracelular determinan las vías de señalización para la activación y contracción muscular
      1. Esto podría influenciar en la activación o represión de genes involucrados en el remodelamiento del músculo esquelético
Vías de señalización en el remodelamiento de miofibrillas
1. Las miofibrillas se adaptan mediante transformación y remodelamiento
  1. En respuesta ante las señales fisiológicas y patológicas
    1. Estos cambios están mediados por receptores en la superficie celular que activan factores de señalización
      1. Desencadenan en cambios en la expresión genética
2. Factor potenciador del miocitos Tipo II (MEF2) / Deacetilasas de histonas (HDAC)
  1. Factores de transcripción y factores reguladores de la miogénesis activan genes específicos
  2. Cumplen un rol determinante en la transformación de miofibrillas
    1. Responde a las fluctuaciones en las concentraciones de calcio
    2. En humanos se ha observado que factores como el aumento de insulina, estrés osmótico y peróxido de hidrógeno y la activación de AMPK activan a MEF2D
    3. Mediante experimentos en ratones se ha logrado determinar las vías de expresión génica para la modificación y atrofia de las fibras musculares
Importancia clínica
1. Comprender las vías de señalización que controlan el remodelamiento de las miofibrillas tiene importancia en ciertas enfermedades humanas
  1. Distrofia muscular (DMD)
    1. Una enfermedad debilitante que amenaza la vida
      1. Causada por mutaciones en el gen de la distrofina
        Uno de los posibles tratamientos se basa en el incremento de la utrofina
        La activación de calcio activa los promoteres NFAT de la utrfina
        Se ha observado que en pacientes con DMD se ven afectadas principalmente las fibras rápidas
        Presentan cambios degenerativos
        Las fibras lentas se preservan
        El incremento de calcio puede ayudar al remodelamiento de las miofibrillas favoreciendo a la formación de fibras tipo I
        El remodelamiento puede tener efectos terapéuticos en pacientes con DMD
  2. Diabetes Mellitus Tipo 2 y Obesidad
    1. El músculo esquelético es capta la mayor cantidad de glucosa estimulada por insulina
      1. Es controlado por eventos de fosforilación
        Trnaslocanto finalmente el transportador de glucosa 4 (GLUT4)
        En la diabetes tipo 2 se reduce la insulina en todo el cuerpo
        Los defectos en GLUT4 y señales de transducción de la insulina en el músculo esquelético se encuentran asociados al desarrollo de la enfermedad
        Probablemente por una reducción en fibras de tipo 1
        Tienen una mayor actividad en su capacidad de unión de insulina y actividad del receptor insulina quinasa
        Experimentos en ratones transgénicos sugieren un posibles estrategias terapéuticas para restablecer el balance metabólico en diabetes tipo 2
    2. En la obesidad se ha observado una reducción en la capacidad oxidativa y una capacidad glicolítica incrementada en el músculo
      1. La sobre expresión de PPAR en ratones sugiere que podría prevenir la obsedidad
  3. Atrofia muscular
    1. Se define como una reducción en el tamaño de las miofibrillas
      1. Resulta en una disminución de la masa muscular total
        Es causada por lesiones o enfermedades como la sarcopenia y la caquexia
        Existe gran interés en comprender las vías de señalización de la atrofia muscular para el desarollo de estrategias terapéuticas
        Experimentos en ratones han permitido descubrir vías reguladoras de la atrofia e hipertrofia muscular
        HA generado la hipótesis de tratar mecanismos compensatorios para mantener de manera sostenible la composición muscular
  4. Esteroides anabólicos
    1. El uso de andrógenos anabólicos es uno de los mecanismos utilizados para el remodelamiento muscular
      1. Principalmente utilizado para incrementar la masa musuclar
        Se ha asociado al incremento de potencia muscular y fuerza pero no ha tenido efecto en la reducción de la fatiga
        Se ha observado un incremento en el área de la sección transversal y no en el número de miofibrillas
        No se ha observado un remodelamiento de las fibras puesto que no se ha visto modificaciones en la proporción de fibras tipo 1 y tipo 2
Conclusiones
1. Durante el ejercicio se logran activar varias vías de señalización y remodelamiento muscular
  1. Se han encontrado hallazg prometedores en los mecanismo de señalización en experimentos en animales, sin embargo, es necesario confirmar su similitud en humanos
    1. Aunque se haya realizado avances en la comprensión de los mecanismos de regulación, los tratamientos dependerán de la capacidad de llegar a las células diana en las fibras musculares
      1. El ejercicio podría compararse a tomar un medicamento que active el remodelamiento muscular por lo que es importante mantener una actividad física constante

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