INFLAMAÇÃO

INFLAMAÇÃO

1. Ocorre quando tecido é irritado, danificado ou invadido por patógenos. É uma resposta complexa da microcirculação e de leucócitos, mediada por fatores solúveis, que agem em associação e de maneira coordenada.

   • START
     • Fatores liberados de macrófagos, mastócitos, outras células teciduais residentes
   • FUNÇÕES
     • Limitar/controlar a infecção e o dano tecidual, ativar a imunidade adaptativa, iniciar cicatrização
   • ESTÍMULOS
     • PAMPs e DAMPs estimulam diversas alterações que propiciam o processo inflamatório, as quais são causadas por citocinas pró inflamatórias e pequenas moléculas mediadoras, inicialmente derivadas de células sentinela residentes no tecido, como mastócitos, macrófagos, DCs e células endoteliais.
       • Principais citocinas
         • TNF, IL-1 e IL-6,

2. FASES DA INFLAMAÇÃO

   • RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS
     • Há o recrutamento de grandes quantidades de neutrófilos, seguidos de monócitos, do sangue para os tecidos.
       • O recrutamento de leucócitos do sangue para os tecidos requer a adesão dos leucócitos ao revestimento endotelial das vênulas pós-capilares e, consequentemente, o movimento através do endotélio e da parede do vaso para o tecido extravascular. Esse é um processo de múltiplos passos em que cada etapa é orquestrada por diferentes tipos de moléculas de adesão e quimiocinas.
         • 2 - AUMENTO NA AFINIDADE DAS INTEGRINAS MEDIADA PELAS QUIMIOCINAS
           • As quimiocinas expostas nas células endoteliais das vênulas pós-capilares no sítio de uma infecção se ligam aos seus receptores nos leucócitos em rolamento.
             • Agrupamento da integrinas (desativadas) na membrana
               • As integrinas são proteínas de superfície celular que medeiam a adesão entre células ou entre células e matriz extracelular, por meio de interações específicas de ligação a vários ligantes.
               • As integrinas aumentam rapidamente a afinidade pelos seus ligantes em resposta a sinais intracelulares, os quais são induzidos em todos os leucócitos em resposta à ligação da quimiocina ao receptor de quimiocina e em células T pela ligação do antígeno aos receptores antigênicos.
                 • A ocupação do receptor de quimiocina e do receptor antigênico desencadeia numerosas vias de sinalização . Esses sinais eventualmente levam à associação de moléculas da família RAP e proteínas de interação do citoesqueleto com as caudas citoplasmáticas das proteínas integrinas resultando em alterações conformacionais nos domínios extracelulares das integrinas que levam ao aumento da afinidade.
                   • No estado de baixa afinidade, as hastes dos domínios extracelulares de cada subunidade de integrina se inclinam, e as cabeças globulares de ligação ao ligante permanecem próximas à membrana plasmática.
                   • Em resposta a alterações na cauda citoplasmática, as hastes se estendem, afastando as cabeças globulares da membrana para uma posição em que elas interagem mais efetivamente com seus ligantes. O processo pelo qual os sinais intracelulares, gerados em resposta.
         • 1 - ROLAMENTO DE LEUCÓCITOS SOBRE O ENDOTÉLIO MEDIADOS POR SELECTINAS
           • Nos sítios de inflamação, os vasos sanguíneos se dilatam, e o fluxo sanguíneo fica mais lento. Como resultado, os leucócitos, que são maiores do que as hemácias, tendem a se mover para fora do eixo axial central do fluxo sanguíneo e mais próximos do revestimento do vaso, um processo conhecido como marginação.
             • Isso permite que os ligantes para E- e P-selectinas expressos nos leucócitos se liguem às selectinas induzidas nas células endoteliais. Pelo fato de as interações entre a selectina e seu ligante serem de baixa afinidade com uma taxa de desligamento rápida, as mesmas são facilmente rompidas pela força de cisalhamento do fluxo sanguíneo. Como resultado, os leucócitos são empurrados em um movimento de rolamento ao longo da superfície endotelial, onde as ligações entre selectina e seu ligante são repetidamente formadas e quebradas.
               • Selectina
                 • E-Selectina
                   • É expressada pelas células endoteliais que revestem as vênulas pós-capilares.
                 • P-Selectina
                   • É expressa em resposta à histamina, liberada pelos mastócitos ativados por microrganismos, e em resposta à trombina, produzida durante a coagulação sanguínea que normalmente ocorre em reações inflamatórias
         • As quimiocinas são uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração dos leucócitos do sangue para os tecidos.
           • Receptores de quimiocinas de monócitos e neutrófilos são diferentes , determinam qual célula irá migrar (tempo, local)
         • 3 - ADESÃO ESTÁVEL DOS LEUCÓCITOS AO ENDOTÉLIO MEDIADO POR INTEGRINAS
           • Em paralelo à ativação das integrinas, a expressão de seus ligantes nas células endoteliais é regulada positivamente por citocinas inflamatórias e produtos microbianos. Esses ligantes incluem VCAM-1, a qual se liga à integrina VLA-4, e ICAM-1, a qual se liga às integrinas LFA-1 e Mac-1. Assim, os leucócitos se ligam firmemente ao endotélio, seu citoesqueleto é reorganizado e eles se espalham para fora da superfície endotelial.
         • 4 - TRASMIGRAÇÃO DOS LEUCÓCITOS ATRAVÉS DO ENDOTÉLIO
           • Transmissão paracelular
             • Esse processo necessita de um rompimento transiente e reversível das proteínas das junções aderentes, primariamente o complexo VE-caderina, que mantém as células endoteliais unidas.
               • O mecanismo responsável pelo rompimento do complexo VE-caderina envolve a ativação de quinases quando as integrinas dos leucócitos se ligam a ICAM-1 ou VCAM-1. As quinases fosforilam a cauda citoplasmática de VE-caderina e levam ao rompimento reversível dos complexos aderentes.
             • Os leucócitos geralmente transmigram por entre as bordas das células endoteliais, processo chamado de transmigração paracelular ou diapedese, para alcançar os tecidos extravasculares.
               • A transmigração paracelular depende de interações entre as integrinas leucocitárias e seus ligantes nas células endoteliais, assim como da contribuição de outras proteínas, especialmente CD31, expressa nos leucócitos e células endoteliais.
   • ALTERAÇÕES VASCULARES SÍTIO INFECÇÃO/LESÃO
     • Liberação de mediadores e citocinas causa:
       • Aumento da vasodilatação
         • Mediadores atuam musculatura lisa (histamina, NO)
       • Aumento fluxo sanguíneo (Calor, Rubor)
       • Aumento permeabilidade vascular (retração células endoteliais - Edema)
         • Contração das células endoteliais resultando em espaços interendoteliais aumentados (histamina, leucotrienos, entre outros)
   • QUIMIOTAXIA
     • Pode ser definida como a migração unidirecional das células, determinada segundo um gradiente de concentração de substâncias quimiotáxicas, determinando o seu acúmulo.
       • Os fatores quimiotáxicos induzem a locomoção, secreção de enzimas lisossomais e aumento no consumo de oxigênio.
   • FAGOCITOSE DO MICROORGANISMO
     • A fagocitose e a liberação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos constituem os dois principais benefícios do acúmulo de leucócitos no foco inflamatório.
       • A fagocitose é um processo ativo, dependente de energia, de incorporação e partículas grandes (> 5 um) em vesículas que irão se fundir com os lisossomos (fagolisossomo).
         • 1ª Etapa: Ligação PAMP ao PRR (receptores de carboidratos, scavenger, receptores de opsoninas).
         • 2ª Etapa: Projeção da membrana plasmática ao redor do microrganismo – Fagossomo
         • 3ª Etapa: Aumento da atividade microbicida (estimulada pela sinalização do PRR)
         • 4ª Etapa: Fusão fagossomo – lisossomo – Fagolisossomo
         • 5º Etapa: é a morte e a degradação do microorganismo
           • Mecanismos bactericidas
             • Dependentes de Oxigênio
               • A geração dos metabólitos do oxigênio é atribuída à rápida ativação de uma oxidase (NADPH oxidase), que oxida o NADPH, no processo reduz o oxigênio ao íon superóxido.
                 • O íon superóxido é então convertido em água oxigenada ou peróxido de hidrogênio, principalmente por desmutação espontânea. A oxidase NADPH está presente na membrana ou, quando a membrana está invaginada, no fagolisossoma
                   • Bomba de elétrons: otimiza as condições no interior da vesícula para as enzimas (elastase e catepsina G) atuarem.
               • Espécies reativas de nitrogênio produz iNOS (óxido nítrico sintase indutível), é sintetizada após sinalização TLR/IFN-γ Conversão arginina – citrulina Liberação de Óxido nítrico
             • Independentes de Oxigênio
               • A morte bacteriana pode também ocorrer na ausência de uma explosão oxidativa, por substâncias presentes nos grânulos dos leucócitos
   • TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
     • Mediadores: necessita da presença do agente indutor da resposta,
       • Durante o progresso da resposta imune: começa ser induzido uma resposta de “parada”
         • Citocinas anti-inflamatórias (IL-10, TGF-β) por macrófagos