1_AINE

1_AINE

1. Mayor consumo mundial

2. Han remplazado a los opiodes pq no tienen gran potencial de dependencia. 1re analgesico aspirina.

   • Piroxicam es + potente pero - rapido que la aspirina pq tiene más v1/2

3. Mediadores del D y la inflamación

   • Histamina, bradiquina, prostaglandinas, leucotrieno, PAF (solo infl)
     • Mastocitos, linfocitos, macrofagos, PMN, monocitos, plaquetas

4. 2. SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS

   • A partir de fosfolipidos. Al haber agresión de la bicapa lipidica de fosfolipidos, esta se desordena y estimula la sintesis de FLE2 quien toma los fosfolipidos y los convierte en acido araquidonico
     • FOSFOLIPIDOS
       • Acido araquidónico
         • LOX (Lipooxigenasa)
           • 5 HPETE ( 5 HIDRO PEROXI EICOSA TETRANOICO) 1ra sust. que se sintetiza
             • Leucotrieno A 4 1ero
               • Leucotrieno B 4
                 • 1.Quimiotaxis (Neutrófilos, Eosinófilos, Monocitos) 2.Estimula adherencia de leucocitos a células endoteliales 3.Estimula formación de R. Libres y enzimas por Neutrófilos 4.Aumenta sinérgicamente la permeabilidad vascular
                   • QEEA
               • LT C4
                 • Reac. para formar la sust. de reaccion lenta de anafilaxia. SRL-A
                   • 1.Broncoconstricción 2.Aumento de las secreciones bronquiales 3.Vasoconstricción 4.Aumento de la permeabilidad vascular
                     • BcAVcA
                   • LT D4 y LT E4
                     • LT C4
             • Forma tambn el hidroxi eicosa tretaneico
               • El peroxi se va a formar R. libres
         • COX ( Ciclooxigenasa)
           • PG G2 1ra
             • Forman endoperoxidos o intermediarios de PGs
               • PG H2
               • TBXA2
                 • PG E2
                   • PG I2 (prostaciclina)
                     • PG F2 alfa PGD2
                       • Contracción uterina (T. Parto) dismenorrea
                     • ANTIagregación plaquetaria , Vasodilatación . Broncodilatación
                   • Vasodilatación , Inflamación: Edema , Sensibilización T. Nerviosas, Citoprotección gástrica
                 • Agregación plaquetaria , Vasoconstricción, c ML
           • COX-1 Constitutiva. Esta siempre formando PG de protección. . P523:ISOLEUCINA (+Tmñ) Bolsillo lat INaccesible
             • Tienen similar estruc. e igual PM lo que explica porque los productos de sint. son los mismos ( PG)
               • COX-2 Inducible. Mitogenesis. Solo en desarrollos inflamatorios. Bolsillo lat accesible xq P523: VALINA (+ pequeña). Canal más ancho
                 • Mediadores de D, inflamación y fiebre
             • Riñón: Sint de proteínas vasodilatadoras para facilitar la irrigación del T. renal. Plaquetas: TBXA2 contriñe y facilita la agregación plaquetaria. Estomago: Produce PG E2 citoprotectoras. cont.ML vascular.
             • Inhibición de COX1, 1.⬇ sintesis de PG G2 y PG I2 en tracto GI = Ulceración de mucosa, erosiones sangrado, 2.⬇TBXA2= ⬇ agregación plaquetaria. 3.⬇PG- renal, vasoconstricción y ⬇ filtación glomerular, insificiencia renal en ptes que consumen de forma cronica medicamentos
   • Inhibición de la síntesis de prostaglandinas
     • Efectos terapéuticos
       • Analgésicos Antipiréticos Antiinflamatorios
         • Profilaxis i.m. Cierre D.A.
     • Efectos indeseables
       • R. Hipersen-sibilidad
       • Ulcera GI R. T. de sangría

5. 1. Dolor: Sensación emocional desagradable relacionada con daño potencial o evidente en los tejidos

   • - Causa más frecuente de consulta medica, y de estrés fisiologico y psicologico - Frecuente causa de incapacidad laboral y escolar - Es una realidad de la vida - Angustioso para el pte y su familia
     • Componentes
       • COGNOCITIVO: Percepción, localización, duración, intensidad
         • AFECTIVO: Alt del bienestar, sufrimiento.
           • MOTOR: Exteriorización del D
             • VEGETATIVO: Duración agudo (SNS) o crónico (SNPS)
   • Factores moduladores
     • 1. Nivel intelectual, educativo, cultural 2. Experiencias 3. Temores 4. Personalidad: estado animo, ansiedad, frustración 5. Relaciones familiares, amistad y laborales 6. Ambiente
   • CLASIFICACION DEL DOLOR
     • ETIOLOGÍA Nociceptivo (tto analgesicos) o Neuropático ( mdcts que son analogos a un NT modulador inhibidor)
       • LOCALIZACIÓN Somático o Visceral
         • DURACIÓN:
           • INTENSIDAD: Leve, Moderado o Severo (aine + opiode)
             • Registo diario, observar conducta motora
             • E. VISUAL análoga con una reglilla el pte "mide" su dolor, luego el md lo compara con los #s
               • E. verbal global (0 a 4) (Dificil para ptes de bajo nivel educativo).
                 • E. verbal numerica (poco usada por prejuicios de los numeros)
                   • En NIÑOS se usa la E de gestos de la cara de niño
             • Leves: Cefalea tensional
             • Severo: Litiasis renal
           • Agudo: 1.⬆ la FC x fem de estres que genera ⬆ de la sint. de adrenalina (especialmente) y noradrenalina ( catecolaminas) que estimulan los recp. B1 en el <3, 2.⬆ Vol/min (x estm. de SNS), 3.⬆PSang x la adrenalina tiene efectos alfa 1 y 2 en los vasos haciendo vaso contricción, 4.Dilatación pupilar (efecto adenergico), 5.Suduración palmar, 6.Hiperventilación, 7.Hipermotilidad, 8.Huida, 9.Ansiedad
           • Crónico: 1.Transtornos del sueño (insopnio), 2.Irritabilidad, 3.Anorexia, 4.Estreñimiento, 5.Retardo psicomotor, 6.⬇de tolerancia al D, 6.Apartamiento social, 7.Depresión

6. SELECTIVOS: bloquean el canal de la COX2 pero no el de la COX1 por su gran tamaño molecular que no puede interacctuar con el receptor de la COX1

7. NO SELECTIVOS: Bloquean los 2 canales mediante a la unión a la argina 120. Ibuprofeno, aspirina

   • Solo la aspirina bloquea irreversiblemente la COX-1 (acetila Ser530 de cox-1) y menos la COX-2 ( acetila Ser516 de cox.2)

8. SELECTIVIDAD COX2/COX1 Calculada a partir de la IC50 endometasina en ensayos de sangre total de diversos AINEs

   • Valor del cociente inferior a 1 indica inhibición preferente de la COX2 o sea menos gastrotoxicos
     • • PiIBuAcNa

9. CLASIFICACIÓN DE LOS AINE DE ACUERDO CON INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA

   • Inhibidores Preferenciales COX-1: Ketoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno, Piroxicam, Tenoxicam
     • Inhibidores Preferenciales COX-2: Diclofenaco Meloxicam Nabumetona
       • Inhibidores Selectivos COX-2: Nimesulide Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib
         • PERO de ahí no se escapa la cox2 que sint. PG I2 a nivel de C. endoteliales que dilata los vasos y se opone a los efectos del TBXA2 ( proagregante y vasocontrictora)
         • PRODUCEN HEMORRAGIAS , SON LAS MENOS GASTROTOXICAS, INDUCEN LA PRODUCCION DE PGI2 QUE HACEN VASODILATACION E INHIBEN LOS TROMBOXANOS
     • KeIbu NaPiTe

10. ANALYSIS OF THE PERCENT INHIBITION OF COX-1 SEEN WHEN COX-2 (WHMA) is inhibited by 80%

    • Diclofenac inhibe las dos enzima( COX-1 y COX-2) pero inhibe preferencialmente la COX-2 (80%) e inhibe en menor porcentaje la COX-1(67%)
      • Ketolorato: Eficiencia de opiodes, generó efectos adversos como hemorragias, shock anafilactico. Solo en hospitales se usa

11. FACTORES DE SELECCIÓN: EFICACIA, TOLERABILIDAD FARMACOCINÉTICA, COSTO

12. FACTORES QUE INFLUENCIAN SU SELECCIÓN INADECUADA: Número grande de “productos” analgésicos en el mercado, Influencia promocional, Deficiencia de conocimientos, Libertad al paciente para seleccionar el analgésico

13. El medicamento de vida media corta actua más rapido que el de vida media larga. Corta alcanza el estado estable más rapido, un proceso doloroso agudo más razonable usar un medicamento de vida media corta. Entre más vida media más efectos adversos

14. EFECTOS GASTROINTESTINALES de la ASA y en genl AINEs

    • La aspirina inhibe la vía de COX y aumenta la [ ] de acido araquidonico que favorece la vía de LOX favoreciendo a su vez los leucotrienos vasoconstrictores -> Isquemia gastrica/ lesión
      • Por esta vía se sintetizan RL que generan daño al llegar a las células de la mucosa que desordenan la bicapa lipidica.
    • Náusea
      • Por estimulo de receptores colinergicos vagales en el estomago
    • Vómito
      • Por medio acido se absorben muy rapido en el SNC, estimulando la zona del gatiilo generando señal del centro regulatorio del vomito
    • Malestar epigástrico
      • Ruptura del equilibrio entre factores de protección y agresión por INHIBICIÓN PGE2
        • Protección
          • Moco y Bicarbonato, Membrana celular, Renovación celular, Irrigación de la mucosa depende de Prostaglandinas
        • Agresión
          • Acido y pepsina, Fármacos, Alcohol, Cigarrillo, Bacterias(H.Pylori)
    • Ulceración de la mucosa
    • Hemorragia
    • Acción directa: Contancto directo del acido con la mucosa.
    • Acción indirecta: (Sistemico) Inhibición de PGs citoprotectoeas.

15. DIFERENCIAS ENTRE ULCERAS RELACIONADAS CON USO DE AINE Y ULCERAS ASOCIADAS CON PRESENCIA DE HELICOBACTER PYLORI

    • U. INDUCIDA POR AINE Sitio Gástrica más que duodenal. Frecuentemente asintomática. Caract histológica Borde de mucosa normal (hiperplasia foveolar)
    • U. H. PYLORI Sitio duodenal más que gástrica, generalmente dolor y/o dispepsia. Borde de mucosa inflamada (gastritis crónica activa)

16. ESTUDIOS CLINICOS PREVENCION PARCIAL DE ULCERAS GASTRICAS Y DUODENALES EN PACIENTES ARTRITICOS QUE RECIBEN TRATAMIENTO PROLONGADO CON AINE

    • Sucralfato: No demostrado
      • Omeprazol : No demostrado
        • Antagonista de Receptor H2 duodenal SI
    • Misoprostol prevención gastrica y duodenal (Tambn se usa para el aborto)

17. MECANISMO DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

    • Al los AINES bloquear la vía de COX, favorece la vía de LOX, favoreciendo la reacción lenta de anafilaxia. Urticaria
      • Efectos de broncoconstricción (LIPOXINAS) NO USAR en EPOC Y ASMATICO

18. METABOLITOS

    • Glucuronidos. A genticico. A. Salicilico (10-15% Se elimina así). A.Forma acido de acilo ( Salicilúrico)

19. Todos los AINES tinen mayor % de unión a las proteínas plasmaticas, excepto el acetaminofen

    • Eferbecente se absorbe rapidaemente y disminuye el proceso de acción directa. Aunque tiene gran cantidad de bicarbonato de sodio, contraindicada para HTA

20. Eliminación: Poliuria. Se requiere: Medio alcalino + rapida eliminación. En oliguria y acides de orina se elimina +

21. G HETEROGENEO DE F CON ESTRUCTURA QUIMICA DIFT PERO QUE COMPARTE EFECTOS TERAPEUTICOS Y R. ADVERSAS:

    • Salicilatos
      • Acido acetil salicilico-aspirina Acetil salicilato de lisina Diflunisal
        • ACIDO ACETIL SALICILICO
          • Se obtuvo del sauce llorón, antiagregante plaquetario y uricosurico
          • Antipiretico
            • Analgésico
              • Inhibe las COX1 y 2
                • Inhibiendo la sint. de PG E2 y PG I2
                  • Encargadas de la sencibilización de nociceptores perifericos a estimulos fisicos, quimicos y calor
              • = de eficaz al acetaminofen ( alivian D con la misma cantidad), igual potencia 650 mg, cuando el dolor es de origen inflamatorio es mejor la aspirina px acetaminofen no tiene propiedades anti inflamatorias
                • Max. techo de eficacia analgesica: 1gr. Si aumenta la dosis aumento la rxn adversa y acetaminofen tambn
                  • Eficaz en: D musculares, articulares, perodontalgia, Inutil en D viseral y severo ( expto + opiode)
              • Antiinflamatorio
                • Estimulo nocivo
                  • RTA inflamatoria
                    • Induce la COX2 ( inducible)
                      • Sintetiza: PG E2 (R EP2) y PGI2 (R IP) ( proinflamatorias) porque dilatan los vasos, aumentan permealidad vascular, favorecen la formación de edema
                        • Y al inhibir la vía de COX, favorce la vía de LOX que produce el leucotrieno B4 que recluta celulas para quue viajen al sitio de la inflamación e impide la sint. de PG E2 y PG I2
            • Fiebre: Fenomenos concecuencia de infecciones, lesión tisular, inflamación y neoplasias
              • Estimulan la sint. de IL1, IL6, FNT
                • IL1 llega al hipotalamo a la región pre optica del hipotalamo anterior produce la liberación de un fosfolipido ceramidas y activan COX2, quien sint PG E2 que interacciona y actiiva el receptror EP3 en hipotalamo,
                  • EP3 al ser activado eleva el termostato regulador
                  • ASA Inhibe COX2, no permitiendo que se sintetize PG E2
                    • Estimula centros vasomotores anivel central, se envia un información a la periferia y prduciendo un efecto vasodilatador, haceindo que el pte pierda calor a traves de sudoración o convexión
            • NO usar en niños con procesos febriles originados por varicela o influenza Rel epidemiologica pero no causal entre aspirina y sindrome de reyé
          • C. terapéuticas
            • 20-100µg/ml (analgésicos, antiperireticos
              • 100-250µg/ml (antiinflamatorios) NO es común x esto usarlo como anti inflamatorio
          • C. Toxicas
            • 300µg/ml
          • OTROS EFECTOS
            • Acido úrico: dependientes de la dos
              • Menor dosis de ASA es uricosemico (estimula la producción) puede causar ataque de gota en pte hiperuricemico
                • En dosis altas estimula la eliminación AU, Uricosuria (>5gr/día)
            • Hepáticos
              • En dosis terapeuticas no produce daño. [ ] p >150ug/ml toxico
            • Respiratorios
              • Embarazo
                • Antiplaquetarios
                  • El ASA comienza a metabolizarse en la mucosa gastrica donde pierde el grupo acetilo dejando de ser antiarregante -> Acido salicilico ( prop analgesicas, antipiretico y anti infl)
                    • Depende de la dosis
                      • El proceso de agregación plaquetaria es el resultado del balance entre el TBXA2 ( se sintetiza a nivel plaquetario, es proagregante y vasoconstrictora) y la PG I2 (sint en C endotelial) que es vasodilatadora y antiagregante
                        • Dosis altas:
                          • Dosis bajas 80mgr: Antiagegantes
                            • Inhibe la COX plaquetaria (pq este receptor es + sencible) y no las endoteliales
                          • Inhibe la COX1 y COX2, no se produce una ruptura total del equilibrio
                        • Plaqueta: Anucleada no sint proteínas como la COX
                          • C. endoteliales sintetizan COX2
                • 1re trimestre: Como analgesico, no es teratogenica (= acetaminofen). En el 3cer trimestre esta contraindicada por que inhibe la sintesis de PG F2 alfa imp en el parto, el neonato o la madre puede generar sangrado
              • Se producen efectos de acidosis respiratoria, que es rapidamente compensada pq la asa estimula pdx de CO2, que a nivel del centro respiratorio produce hiperventilación que es rapidamente compensada con una eliminación de bicarbonato
          • FARMACOCINETICA
            • Se unen a proteínas en alto % interaccionan con otros mctos
              • Vida media corta: 25-30 min
                • Biodisponibilidad 80%
                  • Hipertenso NO TOMAR aspirina SOLUBLE por mayor contenido de HCO3
                    • Aspirina amortiguada se disuelve y absorbe más rapido
          • No usar en ptes asmaticos ni epoc
    • Inhiben las PGs por bloqueo de la COX

22. Acetaminofen

    • C.Tp: 10-20µg/ml
      • C.Tx.min:120µg/ml

23. Diclofenac

    • C.Tp: 1 - 1.5µg/ml
      • C.Tox min:5µg/ml

24. FACTORES QUE INFLUENCIAN SU ELIMINACIÓN RENAL: Poliuria Alcalinidad de la orina Insuficiencia renal Oliguria Acidez de la orina Presencia de ácidos orgánicos

    • INTERACCIONES
      • Anticoagulantes: Riesgo importante de sangrado, ya que los dos unen a pp, el aine dezplaza el ainticuagulante, dejando una fraccion libre mayor aumentando su potencia
        • Hipoglicemiantes: Desplazan el hpg y aumenta la fracción libre y su afecto
          • Uricosúricos: (atrás) el probenezil se antagoniza
            • Otros antiinflamatorios: corticoides: son gastrotoxicos porque tienen un mecanismo que produce un bloqueo de la fosfolipasa 2

25. ACETAMINOFEN (Paracetamol)

    • NO es antiinflamatorio pq: 1ra hipotesis, mal inhibidor de PG en sitios donde hay una alta [ ] de RL de O2 como en procesos inflamatorios. 2da hipotesis que solo inhibe PG a nivel central y no periferico, no inhibe PG citoprotectoras por eso no daña la mucosa. 3ra que tiene efecto canabinoides
    • = eficacia que el ASA, pero la ASA es más rapida pq es acida, liposoluble y se absorve rapidamente, tambien pasa la BHE

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