MUTACIONES

MUTACIONES

1. Tipos según su magnitud

   • Cromosómicas
     • Numéricas
     • Estructurales
   • Génica o molecular

2. Efectos

   • Beneficiosa
   • Neutral
   • Perjudicial

3. Aparecen de manera

   • Puntos calientes: lugares donde se dan con más frecuencia las mutaciones. 
   • Espontánea
     •   Fuente natural de variación genética. Se corresponden a la tasa de mutación basal (1cel/105-108).   La tasa de mutación espontánea es muy baja. Vará entre los distintos organismos. Aunque si que se ha visto que dentro de una misma especie cada gen puede tener una tasa de mutación diferente. Hay puntos calientes que mutan con mayor frecuencia.    Las citosinas son más proclives a mutar. Por lo que son más mutables las zonas CG que AT. En la mitocondria puede darse más mutaicones pues los mecanismos de reparación son distintos a los del núcleo de la célula.   
     • Definido por
       • Tasa de mutación
         • Probabilidad de que se produzca una mutación en un gen determinado. 1 x 10-5. 1 mutación por cada 100.000 gametos o por 100.000 divisiones en bacterias.
       • Frecuencia mutación
         • Incidencia de una mutación específica dentro de un grupo determinado de individuos. Nº de genes mutantes dividido por el total de genes pobl. 
     • Mecanismos de mutación espontánea.
       • Errores en la replicación
         • Formas tautoméricas
           • Isómero que únicamente cambia la disposición de un protón dentro de la molécula.  El apareamiento de bases no estándar. La T y G pueden aparearse por "tambaleo" o "titubeo" entre bases normales. La C y la A pueden aparearse por tambaleo cuando la A está protonada (tiene un átomo de H extra), Puede causar que las mutaciones se fijen.  EMPAREJAMIENTO DE BASES ANÓMALAS EN LA HEBRA QUE SE ESTÁ SINTENTIZANDO
           • Ejemplo
             • Forma ENOL en T y G en vez de grupo ceto
             • Forma IMINO en vez de amino
           • Da lugar a
             • Apareamiento de bases anómalas
           • Los cambios pueden afectar
             • Cadena molde
             • Incorporación incorrecta de la cadena nueva
         • Desplazamiento de las cadenas
           • En regiones donde las bases están repetidas en la replicación.  Las inserciones y deleciones pequeñas pueden producirse por desplazamiento de las cadenas durante la replicación y por entrecruzamiento desigual. 
         • Entrecruzamiento desigual entre homólogos
       • Lesiones espontáneas
         • Despurinización
           • una célula de mamífero pierde espontánemente unas 500 purinas de su ADN por hora a 37C.Si estas lesiones persistieran se daría un daño genético. Pues los sitios aprínicos no determinan la incorporación de ninguna base. En determinadas condiciones se puede insertar una base frente a un sitio apurínico (mutación). 
         • Deasminación
           • La desaminación de citosina produce uracilo. Los sitios U no reparados se unirán a A durante la replicación provocando la transición de G · C --> A · T. Las desaminaciones de ciertas citosinas producen puntos calientes de mutación. Se ha observado en el gen lacI la presencia de residuos de citosina metilada en los sitios donde ocurren estas transiciones. La glicosilasa del U de DNA detecta los residuos de U en el DNA que aparecen por desaminación y los escinde. Sin embargo, la desaminación de la 5-metilcitosina genera T (5-metiluracilo) que no será reparada.
         • Bases dañadas por estrés oxidativo
           • Moléculas con un O2 activo (radicales superóxido, peróxido de H, radicales hidroxilo) son productos secundarios del metabolismo aeróbico. Provocan daños oxidativos en el DNA y precursores del DNA, que conducen a mutaciones
       • Elementos transponibles
         • unidades genéticas que pueden moverse por el genoma (SINE, LINE) A veces pueden interrumpir funciones génicas provocando variaciones fenotípicas.
         • Ejemplo
           • Gen factor coagulación VII interrumpido por un LINE (hemofilia)
   • Inducida por agentes mutágenos
     • Agentes que aumentan la tasa de mutación. Tenen distintos mecanismos de acción. Poseen especifidad mutacional, preferencia por los puntos calientes de mutación. 
     • Mutagénesis por
       • Sustitución de bases
         • Ejemplo
           • Formas tautoméricas
             • Bases ionizadas
       • Modificación de bases
         • Ejemplo
           • Agentes alquilantes
           • Desaminación
           • Hidroxilamina
           • Agentes intercalantes.
             • Moléculas planas que simulan pares de bases se intercalan en el DNA. Provocan inserciones o deleciones. 
             • Bromuro de etidio
             • Proflavina
             • Dioxina
       • Formación de aductos
         • Sustancias que adicionan grandes grupos químicos al DNA y forman uniones covalentes que rpoducen bultos en su estructura. 
       • Lesiones en bases
         • Dañan a una o más bses e impiden la formación de emparejamientos específicos. Se detiene la replicación. 
         • Impiden la formación de emparejamientos
           • Detiene la replicación
         • Ejemplo
           • Luz UV
             • Transiciones
             • Transversiones
             • Desfases
             • Duplicaciones
             • Deleciones
           • Radiaciones ionizantes
             • Produce dímeros de pirimidina
               • De TT principalmente. También pueden ser CC. TC (menor frecuencia)
     • Capacidad mutagénica
       • Definida por
         • TEST AMES
           • Evalua la capacidad mutagénica de un compuesto.
             • Mide la frecuencia de aparición de revertientes protótrofos his+ por encima de la tasa de mutación espontánea.

4. Según su punto de origen

   • Somática
     • No se transmite de generación en generación
   • Gamética
     • Es heredable. Se transmite

5. Efectos fenotípicos

   • Morfológicas
     • Ejemplo
       • Orejas curvadas gato
       • Albinismo
   • Nutricionales (bioquímico)
     • Ejemplo
       • Albinismo
   • Comportamiento
     • Ejemplo
       • Incapacidad de reproducción en Droshophila
   • Regulación
     • modifican el patrón de expresión, alteran la capacidad de productor génico pero no la estructura, podrían ser letales si inactivan la función
   • Letales
     •    Son difíciles de determinar. El efecto sepuede dar en distintos estadios del desarrollo del ser vivo: abortos, muertes en útero, muertes en individuos jóvenes, muertes en adultos.   

6. Condicionales

   • Condicionales permisivas (salvaje)
   • Condicionales restrictivas (mutante)

7. TIPO DE CAMBIO

   • Cambios de base
     •    Lo más común son las transiciones pues son más parecidas las estructuras. Y en las transversiones no pasan desapercibidos a los mecanismos de reparación, aunque tiene 8 posibilidades y no 4 como en las transiciones. Estas transiciones pueden pasar desaparecidas.   
     • Transversiones
       •     Purina a pirimidina   Pirimidina a purina   
     • Transiciones
       •      Purina -->purina    Pirimidina a piridimina  
   • Inserciones
     •    Se unen regiones pequeñas   
   • Deleciones
     •    Perdida de material genético, pequeño.   
   • Expansión de trinucleoticdos
     • Son secuencias repetidas, denominadas también microsatélites, son repeticiones de dos o tres o incluso más nucleótidos muchas veces. Esto marca el DNA y sirve para identificación de padres y cosas así. Las que son de tres nucleótidos como la que estudiamos se ve que hasta un cierto punto no pasa nada porque se repita, pero a partir de ahí crea enfermedades.  

8. TIPO DE EFECTO (consecuencias funcionales)

   • Cambio de base en regiones codificantes
     • Silenciosas
       •    Si cambia la tercera base del codón no pasa nada porque codifican para el mismo aminoácido. El tercer aminoácido es redundante. Para síntesis de proteínas no pasa nada, pero los micro RNA es un mecanismo de regulación que lo que hace es impedir la traducción porque o bien lo eliminan el RNA o si tenía un missmach lo detenía y no se podía traducir. Por lo que esto puede provocar que el micro RNA no se una o se una otro.   
     • Cambio de sentido o missense
       • Sinónima
         • aa químicamente similar
       • No sinónima
         • aa químicamente distinto
       • Sin sentido
         • Se cambia una base por un codon STOP. La gravedad de esto depende de donde se dé, si al principio o al final
   • Inserciones/deleciones en regiones codificantes
     • Cambio de fase
       •    Inserciones de un único pb que afecta a la secuencia polipeptídica “aguas abajo”.  Cambia la fase de lectura desde el sitio de la mutación.  Normalmente producen pérdida de función.  
     • Sin cambio de fase. Inserción de tripletes
       • Ejemplo
         • Enfermedad de Huntington
   • Cambios en regiones reguladoras
     • El efecto de la mutación puntual depende del lugar: sitio funcional. Modifican el patrón de expresión, la localización tisular o la respuesta a una señal.  Producen las mutaciones de regulación. 
   • Cambios en sitios e splicing
   • Cambios en secuencias no informativas
     • No producirán fenotipos detectables.  Importantes como marcadores polimórficos. 

9. Pueden revertirse

   • REVERSIÓN: Restauración total o parcial del fenotipo normal (apariencia externa, actividad protéica) a partir de un individuo mutante.
   • Restauración total o parcial del fenotipo normal
     • Reversión fenotípica
       • Retromutación
         • Se recupera la secuencia exacta de nucleótidos de DNA
       • Mutación supresora
         • Mutación secundaria, restaura total o parcialmente la función perdida