Fundamentos de Doença Molecular

Fundamentos de Doença Molecular

1. o principal evento causador da doença é u ma mutação, herdada ou adquirida

   • Um a doença genética ocorre quando uma alteração no DNA de um gene essencial altera a quantidade ou a função, ou ambas, dos produtos g ênicos — RNA mensageiro (m RNA) e proteína

2. O EFEITO DA MUTAÇÃO NA FUNÇÃO DA PROTEÍNA

   • mutações na região codificadora
   • mutações que afetam a regulação ou a dosagem gênica
     • p e r d a d e fu n ção
       • α-tal asse m i as
         • deleção dos g en es da α-g lobina
           • doen ças associadas à perda crom ossôm ica
             • m u t ações som át icas adqu i ridas em g en es su pressores de t u m or em m u i t os cân ceres
         • β-tal asse m i as
           • u m a redu ção n a qu an t idade de β-g lobin a
     • gan h o d e fu n ção
       • au m en t o da capacidade de cada m olécu la de prot eín a em real iz ar u m a ou m ai s f u n ções n orm ai s
         • au m en t o de su a qu an t idade
           • tr i ssom i a
             • d oe n ça d e Ch ar cot-Mar i e -T ooth ti p o 1A
         • h e m ogl ob i n a K e m p se y
           • acon d r op l asi a
     • p r op r i e d ad e n ova
       • con f eri r u m a propriedade n ova à prot eín a, sem n ecessariam en t e al t erar su as f u n ções n orm ai s
         • an e m i a fal ci for m e
           • as cadeias da h em og lobin a f alci f orm e se ag reg am qu an do est ão desox ig en adas para f orm ar f ibras pol im éricas qu e def orm am as h em ácias
         • gan h os d e gl i cosi l ação
     • e xp r e ssão h e te r ocr ôn i ca
       • al t eram as reg iões reg u ladoras de u m g en e, cau san do su a ex pressão in adequ ada em u m m om en t o ou u m local an orm ai s
         • cancer
           • ex pressão an orm al de u m g en e qu e n orm alm en t e prom ove prol i f eração celu lar — u m on coge n e — em célu las em qu e o g en e n ão é n orm alm en t e ex presso
     • e xp r e ssão e ctóp i ca

3. Hemoglobina

   • t ran sport ador de ox ig ên io n as h em ácias de vert ebrados
   • qu at ro su bu n idades
     • u m a cadeia pol ipept ídica, g lobin a
       • u m g ru po prost ét ico, h em e
     • h em og lobin a A (Hb A) adulto
       • du as cadeias α
       • du as cadeias β
       • α2β2
     • duas cadeias α ou similares a α
     • duas cadeias β ou similares a β
     • Hb A2 (α2δ2 )
       • δ-g lobin a
     • Hb F (α2γ2)
       • γ-g lobin a
   • globin switching
     • m u dan ças t em porai s da sín t ese de g lobin a (swi tches) são acom pan h adas pelas al t erações n o local prin cipal de eri t ropoese
   • cromossomo 11
     • r e gi ão con tr ol ad or a d e locus (LCR)
       • n ecessária para a ex pressão de t odos os g en es do g ru po da β-g lobin a n o crom ossom o 1 1
       • centro da cromatina ativa
         • LCR + proteínas do locus
     • dois genes beta por genoma diploide
   • Cromossomo 16
     • quatro genes alfa por genoma diploide

4. HEMOGLOBINOPATIAS

   • var i an te s e str u tu r ai s
     • al t eram o pol ipept ídeo g lobin a sem af et ar su a t ax a de sín t ese
     • resu l t a de m u t ações de pon t o em u m dos g en es est ru t u rai s de g lobin a
     • divididas em
       • an e m i a h e m ol í ti ca
         • an em ia h em ol í t ica t orn a o t et râm ero de h em og lobin a in st ável
         • Anemia falciforme Hb S
           • autossômica recessiva
             • homozigose causa a doença
               • heterozigose traço falcêmico
                 • α2Aβ2S α2Aβ2S α2AβAβS
               • α2A β2S
           • mudança de estrutura em baixas pressões de O2
           • mutação na cadeia beta
         • Hb C
           • hemoglobina se cristaliza
           • Mutação em cadeia beta
             • β S
           • autossômica recessiva
             • h e te r oz i gotos com p ostos para as m u t ações β C e β S (doen ça Hb SC
         • Hb Hammersmith
           • não suporta o heme dentro de sua bolsa na β-globina
           • autossômica dominante
       • al te r ação n o tr an sp or te d e oxi gên i o
         • f orm a de g lobin a in capaz de ox ig en ação reversível
         • pou co ou n en h u m ef ei t o sobre a est abi l idade da h em og lobin a
         • Me te m ogl ob i n as
           • Hb Hyd e Par k
           • m et em og lobin a, é in capaz de ox ig en ação reversível
         • He m ogl ob i n as com Afi n i d ad e Al te r ad a p e l o Oxi gên i o
           • Hb K e m p se y
             • a m u t ação “m an t ém ” a h em og lobin a n a est ru t u ra relax ada, a qu e t em al t a af in idade por ox ig ên io, cau san do pol ici t em ia
       • tal asse m i a
         • com prom et e a t ax a de sín t ese de m RNA ou da prot eín a
   • tal asse m i as
     • ocorre sín t ese redu z ida de u m a ou m ai s de u m a das cadeias de g lobin a
     • O desequ i l íbrio resu l t an t e n a raz ão de cadeias α : β é a base do processo f i siopat ológ ico
     • as cadeias n orm ai s em ex cesso even t u alm en t e precipi t am n a célu la, lesan do a m em bran a
     • α -Talassemias
       • cau sam doen ças t an t o in t rau t erin a qu an t o pós-n at al
       • deleção
         • Na au sên cia de cadeias de α-g lobin a para se associar , as cadeias do g ru po da β-g lobin a são l ivres para form ar u m a h em og lobin a h om ot et ram érica
           • com posição γ4 é con h ecida com o Hb Bart ’ s
           • t et râm ero β4 é ch am ado Hb H
           • incapazes de liberar oxigênio
         • (–α/–α ou – –/αα)
           • traço de α-talassemia
         • – –/– –
           • hidropisia fetal
       • Mutações na Proteína de Remodelagem de Cromat ina A TRX
     • β -Talassemias
       • a cadeia β é im port an t e som en t e n o período pós-n at al
       • desequ i l íbrio da sín t ese de g lobin a leva à precipi t ação do ex cesso de cadeias α
       • Com o o g en e δ é in t act o, a produ ção de Hb A2 con t in u a
         • n ível de Hb F t am bém é au m en t ado
       • troca de uma base
         • homozigose β-talassemia
           • talassemia maior
         • heterozigose
           • talassemia menor
             • au m en t o n o n ível de Hb A2 (α2δ2 )
   • p e r si stên ci a h e r e d i tár i a d e h e m ogl ob i n a fe ta
     • com prom et em , n o período perin at al , a m u dan ça da sín t ese de γ-g lobin a para a de β-g lobin a