APOPTOSE

APOPTOSE

1. DEFINIÇÃO:

   • Morte celular programada e induzido pela própria célula
   • Prova de atração de várias células
   • A célula morta é eliminada rapidamente, antes que seu conteúdo possa extravasar (evitar reação inflamatória)
   • Não sofre autólise nem ruptura da membrana
   • Pode ocorrer em estados fisiológicos quanto patológicos
   • Dependente de ATP
     • Se a agressão bloquear completamente a produção de energia, a célula entrará em necrose
   • Ativação de ezimas
   • Pode coexistir com necrose

2. CAUSAS:

   • Eliminar células envelhecidas ou potencialmente perigosas e indesejáveis
   • Um evento patológico quando as células doentes são lesadas de modo irreparável e são eliminadas

3. ESTADO FISIOLÓGICAS:

   • A involução de hormônios dependentes nos adultos
     • regressão da mama após o desmame
   • Manutenção do número de células em um tecido
   • Eliminar células alteradas
   • Eliminar células que deixaram de ser necessárias
   • Linfócitos após acessado o estímulo
   • CAUSAS/SITUAÇÕES:
     • Destruição programada de células durante a embriogênese
       • Inclui:
         • Implatação
         • Organogênese
         • Involução do desenvolvimento
         • Metamorfose
     • Involuções de tecidos homônios-dependentes sob privação de hormônio
     • Perda celular em populações celulares proliferativas
     • Morte de céluulas que já tenham cumprindo o seu papel

4. ESTADO PATOLÓGICAS

   • Pode ser desencadeada por inúmeros agentes, como:
     • Vírus
     • Hipóxia
     • Radicais livres agressão imunitária
     • Substâncias químicas
     • Radiações ionizantes
   • CAUSAS/SITUAÇÕES
     • Lesão de DNA
     • Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas - sugestivo de mutaçõed
     • Morte celular em certas infcções

5. CARACTERÍSTICAS:

   • Tamanho da celular:
     • Reduzido (retração)
   • Núcleo:
     • Fragmentação em fragmentos do tamanho de nuncleossomos
   • Membrana plasmática:
     • Intacta: estrutura alterada, especialmente a orietação dos lipídios
   • Conteúdos celulares:
     • Intactos: podem ser liberados em corpos apoptóticos dos lipídios
   • Inflamação adjacente:
     • Nenhuma
   • Papel fisiológico e patológico:
     • Frequentemente fisiológico, significa a eliminação de células indesejadas; pode ser patológicas após algumas formas de lesão celular, especialmente lesão de DNA

6. MORFOLOGIA:

   • CARACTERÍSTICAS:
     • Encolhimento celular
     • Condensação da cromatina
     • Formação das bolhas citoplasmáticas
     • Formação de corpos apoptóticos
     • Fagocitose pelos macrófagos

7. CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS:

   • Patogênese :
     • A ativação das caspases pode ocorrer por:
       • Estimulação de receptores da membrana citoplasmática
       • Aumento da permeabilidade mitocondrial, com liberação de moléculas que induzem o processo
       • Agentes que atuam diretamente na membrana citoplasmática
     • Resulta em ativação sequencial de proteases (caspases) que são responsáveis pelas alterações morfológicas
   • Degradação de proteínas
     • Hidrólise das proteínas envolvendo a ativação das caspases
   • Reconhecimento Fagocitário
   • Evento chave
     • CASPASES:
       • São proteases de cisteína e são sintetizadas sob a forma de precursores que necessitam ser clivados para adquirirem atividade proteolítica
       • Inibem proteínas relacionadas com a transcrição, replicação e reparo do DNA
       • Ativam DNAase/ quebra do citoesqueleto
       • Tipos:
         • iniciadoras :
           • 8,9 e 10
         • Efetoras:
           • 3,6 e 7
       • Caspases iniciadoras clivam a pró forma inativa da caspase efetora, ativando-as. E as caspases efetoras por sua vez, clivam outras proteínas da célula

8. MITOCÔNDRIA

   • Papel essencial na apoptose
   • Quando sofrem agressão, ocorre aumento da permeabilidade e liberam no citosol diversas moléculas apoptóticas:
     • Citocromo c :
       • Mais importante e da mais concentração na mitocôndria
     • SMAC/Diablo:
       • Inibe os inibidores de proteínas de apoptose (IAP)
     • AIF:
       • ativa a caspase 9 e as endonucleases
     • OMI e endonuclease G:
       • Ativam endonucleases e induzem diretamente a apoptose
     • FASE
       • MOLÉCULA CITOSÓLICAS:
         • Proteínas BCL
           • BCL2/BCL-X:
             • Duas moléculas anti- apoptóticas
           • BAX/BID:
             • Pró-aoptóticas
         • IAP:
           • proteínas inibidoras da apoptose pois inibem a atividade das caspases
         • P53:
           • Desencadeia a apoptose. Importante na manutenção da integridade do genoma e da sobrevivência das células
         • • SMAc/Diablo:
           • Inibe os inibidores de proteínas de apoptose (IAP)
         • PROTEÍNAS IMPORTANTES

9. MECANISMO:

   • O processo apoptose pode ser dividido em duas fases:
     • Fase iniciação:
       • Onde as caspases se tornam cataliticamente ativas
         • Via intrínseca ou mitocondrial
           • Resulta do aumento da permeabilidade mitocondrial e da liberação de moléculas pró apoptóticas no citoplasma
           • É ativada por estresse intracelular ou extracelular como a privação de fatores de crescimento, danos ao DNA ou hipóxia
           • Essência dessa via é o equilíbrio entre as moléculas pro apoptóticas e protetoras que regulam a permeabilidade mitocondrial e a liberação de indutores da morte
           • Viabilidade celular mantida por proteínas anti- apoptóticas (Bcl-2)
           • Ativação de sensores que antagonizam as proteínas anti- apoptóticas e ativam as pró- apoptóticas (Bax)
           • Família Bcl-2 possui a função de regular a apoptose (Bcl2 e Bcl-x). Residem na membrana mitocondrial e no citoplasma
             • Sofre estresse, perde o Bcl-2 ou Bcl-x e são substituídos por BaK (pro-apoptóticos)
               • Bax-BaK são proteínas pro apoptóticas que permitem a saída do citocromo c da mitocôndria para o citoplasma
                 • Bcl-2/Bcl-x Permeabilidade da membrana mitocondrial aumenta, e várias proteínas extravasam (citocromo c)
         • Via extrínseca ou de receptor de morte
           • É iniciada pela ativação de receptores de morte celular em várias células;
             • Receptores de morte são membros da família de receptores do fator de necrose tumoral. Os mais conhecidos são TNFR1 e uma proteína semelhante chamada de Fas
               • Essa ativação ativará uma cascata de proteínas adaptadoras que culminará na ativação das caspases
     • Fase de execução:
       • Na qual esses enzimas atuam provocando a morte celular
       • As duas vias de iniciação convergem para uma cascata de ativação de caspases que mudulam a fase final da apopose
         • Via istrísceca leva à ativação de caspase-9 e a via extrísceca ativação de caspase 8 e 10
           • É clivada para gerar sua forma ativa para o programa enzimático de morte e pode gerar em movimento por ativação rápida
             • E sequencial das caspase executora como a 3 e 6 atuam em muitos componentes celulares
               • Um inibidor de uma Dnse citoplasmática tornando enzimaticamente ativa
                 • Essa ezima induz a clivagem típica do DNA em fragmentos do núcleo

10. FAGOCITOSE

    • Remoção das células mortas:
      • Ao longo da morte celular, vários sinais moleculares indicam a eliminação dos corpos apoptóticos
      • Esses sinais estão relacionais a indução e facilitação da fagocitose;
      • O principal sinal molecular relacionado a eliminação das células apoptóticas é a translocação do fosfolipídio da membrana fosfatidilserina do folheto interno para o folheto externo
      • Ocorre também a liberação do fosfolipídio fosfatidilcolina para o meio extracelular (atrai fagócitos);
      • Ocorre também a liberação do fosfolipídio fosfatidilcolina para o meio extracelular (atrai fagócitos);

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