1_FARMACOCINÉTICA

1_FARMACOCINÉTICA

1. O QUE O CORPO FAZ COM A DROGA!

2. Absorção

   • envolvem a passagem do fármaco através de membranas para a CS.
     • Processo passivo
       • Difusão lipídica/ simples: o soluto precisam serem apolares, lipossolúveis e possuir peso molecular pequeno o suficiente para ser compatível com a membrana lipídica.As moléculas seguem um gradiente de concentração (osmose)
       • Difusão aquosa/ aquaporinas/ filtração: ocorre através de poros entre as ptns, por subst. pq. hidrossolúveis, envolve fluxo de H2O resultantes da pressão osmótica e pressão hidrostática e arrasta pq. solutos.
     • Processo ativo / gasto de energia
       • Transporte ativo: ptna transportadora carrega o fármaco para dentro da cel. contra o gradiente de concentração, depende de ATP.
       • Difusão por troca: o carreador após transportar o fármaco, volta par o lado original, ligado a outra molécula.
       • Difusão facilitada: o carreador transportar o fármaco a favor do gradiente de concentração, comvelocidade superior a da difusão simples, volta par o lado origina
   • Fatores que modificam a absorção
     • Ligados ao fármaco
       • Forma farmaceutica
         • Solubilidade
           • Forma molecula = +absorvido Forma ionizada = dificuldade de absorção
           • coeficiente de partição óleo/água: maior lipossolubilidade = maior o coeficiente de partição; mais rápida sua difusão.
           • pH, tamanho da partúcula do fármaco, forma cristalia ou amorfa, hidratação (solvatação), forma quimica (fenobarbital sódico)
         • Hidrossolúveis suficiente para se solubilizar e lipossoluveis o suficiente para ser absorvido
         • Ordem de dissolução
           • Solução - xarope - suspensão - pó - capsula - comprimidos - drageas
       • Peso molecular
       • Formulação: tempo de desintregração, veloc. de dissol., variáveis de fabricação como pessõa de compressão, secagem, mistura, uniformização de matérias primas, concentração de adjuvantes como lubrificantes, e envelhecimento do fármaco.
     • Ligados ao local de adm
       • pH, Circulação do local, área de superfície absortiva, mec. de transporte, presença de alimento/ motilidade
         • Ácidos fracos= acumular em compartimentos pH alto; Bases fracas o contrario. Estado de ionização varia com o pH, estabilidade quimica (não desintegrar antes da absorção)
     • ligados ao paciente
       • variabilidade fisiologica, interfere na absorção e efeito terapeutico
         • Fármacos adm via oral
           • Efeito de liquidos lumiais: Ph, muco (mucina/ barreira catiônica), sais biliares (componentes tensoativos e solubilizantes podem acelerar a dissolução), enzimas e ptns (interagir), viscosidade dos fluidos digestivos (se elevada diminui a dissolução),
           • Tempo de transito intestinal: ritmo de esvaziamento gástrico acelera ou diminui a exposição do fármaco no intestino, estresse, hiperacidez, tipo de alimentação, exercícios e repouso no leito. Flora intestinal pode degradar alguns fármacos
           • Metabolismo de 1° passagem - intestino/fígado - diminuem a qtd de fármaco p/ ação
           • condições patológicas - acloridria; tireotoxicose

3. Distribuição

   • É a passagem do fármaco da C.S p/ os tecidos, é a transferencia reversível do fármaco de um local a outro. Somente a porção livre do fármaco se difunde pelos capilares para os tecidos alvos.
     • Fatores que interferem na distribuição
       • Fluxo sanguíneo
         • Vascularização de órgãos e tecidos; 1° minuto: coração, figado, rim e cerebro; minutos a hrs: Visceras, musculos, pele e gordura.
           • Redistribuição
             • Reservatórios
               • O efeito do fármaco terminou por metabolismo ou excreção
                 • Tecido adiposo/ sequestrador de fármacos.
                   • Dim a qtd de farmaco q chega ao tecido alvo
                     • Moléculas saem do reservatório e caem na CS
                       • O fármaco não vai somente para o tecido alvo, ele vai para outros tecidos tbm e pd causar efeitos colaterais (não prejudiciais) e reações adversas (causa prejuízos).
       • Permeabilidade capilar
         • Tecidos periféricos: endotelio capilar possui poros; SNC capilares não possuem poros; Placenta
       • Transporte do fármaco
         • Grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e teciduais.
           • Afinidade entre a droga e a ptn; concentração da ptn no plasma; fluxo sg do local
             • Síitos receptores dessa pts são chamados: receptores silenciosos, não geram efeito farmacológico
           • Polaridade e peso molecular do fármaco dificultam o transporte
             • Ptns plasmáticas retardam a distribuição
               • Transporte do fármaco :Albumina -> drogas acidas;  Beta globulina e glicoproteinas acida -> drogas básicas
         • Transporte específico : Ex: Globulina e transportadora de Tiroxina e Transferrina
       • Fármacos que interagem com outras ptns como as de membranas, acidos nucleicos, polipeptideos, polisacarídeos - isso tbm interfer na distribuição
     • A porção ligada só é disponibilizada qdo atinge um equilíbrio entre porção ligada e porção livres
       • Os fármacos podem competir pelo sitio de ligação das ptns, e tbm podem mudar a estrutura da ptn fazendo com que ela perca a afinidade por outra substancia.
         • Para quantificar o processo de distribuição usa- se o conceito de compartimento pelo volume de distribuição, que avalia a extensão da distribuição alem do plasma. o Volume de distribuição é improtante para determinar dose e intervalos
           • Tempo de 1/2 vida
             • Representa o tempo que um fármaco gasta para reduzir 1/2 da sua concentração original.
             • Estima tempo para ocorrer efeitos terapêuticos ou tóxicox, duração do efetio farmacológico, regime posológico aqdequado.
             • Conhecendo a 1/2 vida consegue atingir o equilibrio médio do fármaco na conc. plasmatica, adm doses repetidas em intervalos regulares.
             • Css- conc. de estado de equilibrio é alcançada após 4~6 intervalos, sendo: após 1 o paciente atinge 50% de css; após 2 = 75%; após 3 = 87,5%; após 4 = 94%.
             • 1/2 de eliminação: t1/2b = indica como será a vel. de desaparecimento do fármaco após dose unica ou após término de longa terapia, normalmente ocorre de 4 a 6 intervalos de 1/2 vida.

4. Biotransformação

   • Reação quimica mediada por enzimas que converte em composto diferente do original, ocorre entre o processo de absorção e eliminação de um farmaco
     • ocorre no R.E do fígado, mas pode ocorrem tbm nos rins, pele, pulmões, sg, e TGI.
       • A biotransformação pode ser classificadas como e não microssomal.
         • Microssomal: O R.E é rompido e libera vesículas microssomais = a principal família de enzimas microssomais são a CYP 450 (possuem grupamento heme) que se ligam ao O2.
           • Reações de fase I
             • São oxidação, redução ou hidrólise/ metabólito mais polar. Sendo a mais frequente a reação de oxidação catalisadas pelo sistema citocromo P450Os produtos destas reações são, freqüentemente, mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, os metabólitos da fase I são mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco original. São reações preparatórias para as sínteses de fase II.
             • Pode ocorrer tanto no sistema microssomal (cloranfenicol) qto no não (hidrat. cloral). a hidrolise ocorre nos dois.
           • Reações de Fase II
             • Conjugação e acetilação
               • Envolvem a conjugação (glicuronidação – add um ác glicurônico), resultando, geralmente, em compostos inativos. Com freqüência, as reações de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como uma hidroxila, na molécula (funcionalização), que servirá como ponto de ataque para o sistema de conjugação fixar um substrato endógeno como, por exemplo, glicuronídio, metila, ácido acético, ácido sulfúrico e aminoácidos, ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminação renal do fármaco
               • Fármacos que já possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente ao metabolismo de fase II.
         • Não microssomal: realizadas por enzimas do citosol e das mitocôndrias. Como: Diaminoxidase (DAO), Monoaminoxidase (MAO)
     • Transforma o fármaco em metabólito
       • Ativa o fármaco
         • Efeito de 1° passagem
           • Pró farmaco: metabólito ativo, mais polar.
       • Inativa o fármaco
         • Elimina td fármaco antes dele fazer efeito
       • Tóxica
         • Efeito de 1 passagem ou não
           • Dim a biotransf.: aum o tempo de efeito
           • Fármacos muito lipossoluveis são mais dificeis de serem eliminados, podendo ter seus metabólitos ativados e reabsorvidos. Aumentando a toxicidade e efeito
     • Fármacos hidrossoluveis/ polar/ F. ionizada, são mais facil excretados pelos rins. Não sofrendo biotransformação.
     • Fármacos adm por via sublingual e endovenoso não sofrem biotransformação.

5. Excreção

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