CICLO CELULAR

CICLO CELULAR

1. INTERFASE

   • La célula crece por la síntesis de organulos y duplica su ADN
   • GAP 1
     • Inicial (G1A), Medio (G1B), Terminal (G1C).
     • La célula crece a ritmo continuo. Desarrollo de distintos organulos. Metabolismo anabólico activo. Síntesis de ARN, proteínas, lípidos de membrana. Cromatina
     • SYNTHESIS (S)
       • Crecimiento. La célula duplica su ADN genómico.
       • Replicación y síntesis de histonas
         • REPLICACIÓN: Desnaturalización de la doble hélice en orígenes de replicación. Orc1-6, Cdc6 y Cdt1 se unen y permiten acoplamiento de enzimas responsables de la desnaturalización del ADN. Helicasa (Mcm) abre doble hélice.
         • ACORTAMIENTO DE TELÓMEROS: Cada vez que la célula entra en fase S se acortan de 50 a 100 bases. Al cabo de 60-80 replicaciones los telómeros desaparecen y entran en senescencia replicativa
       • GAP 2
         • Culmina su crecimiento y sintetiza factores para iniciar mitosis. Cromosomas visibles en microscopio. Factores de condensación de la cromatina son encargadas de transformar hilera de nucleosomas. Destacan las condensinas.
         • MECANISMO DE CONTROL: Cdk1-ciclina B fosforilan sustratos que intervienen en procesos de forma directa e indirecta por proteínas quinasas auxiliares Aurora y Polo
           • Concentración de ciclina M incrementa. Formación de complejos Cdk1 ciclina M (inactivos durante G2 por la fosforilación de residuos de tirosina y treonina por quinasas de la familia Wee1)
             • Wee1 se inactivan y ceden su lugar a fosfatasa Cdc25 que desfosforila residuos de aminoacidos. El paso de G1 a M requiere el establecimiento de un circuito de retroalimentación positiva
     • MECANISMO DE CONTROL: Depende de E2F (Factor de transcripción E2) y Rb (Familia de proteínas de retinoblastoma) para entrar a la fase S.
       • E2F: Proteínas que actúan como factores de transcripción. 8 miembros (E2F- 1 a 8). Destacan los dominios de unión al ADN y de activación de la transcripción. E2F activadores son del 1 al 3. EF2 represores del 4 al 8.
       • Familia Rb: tres miembros 1. proteína retinoblastoma (pRb). 2. p107. 3. p130. Tienen propiedades estructurales. Ejercen efecto represor de E2F. Inhibición en dos partes: 1. Unión directa a E2F. Se crea E2F/Rb. 2. Rb recluta factores silenciadores de expresión génica. pRb interactúa con E2F activadores. p107 y p130 con E2F-4 y 3
       • EVENTOS EN CONTROL G1/S: Incremento en ciclinas, disminución de CKI. Complejo Cdk-ciclina. Rbk se fosforila y E2F-activadores se liberan (transcripción génica). Complejo CDK-ciclina G1/S.

2. MITOSIS

   • Célula progenitora se divide y da lugar a dos células hijas idénticas
   • CARIOCINESIS
     • Generación de dos núcleos hijos dotados de un paquete de cromosomas idéntico al del núcleo progenitor.
     • Profase
       • Aparición de cromosomas y desorganización de la envoltura nuclear. Los centrosomas se separan y emigran a polos opuestos
         • Condensinas y cohesinas (Smc). Interruptor: ciclina M. Cdk.ciclina M interviene. Quinasas auxiliares Aurora y Polo. Proteínas separadoras: dineina y quinasa 5. Proteínas aproximador: quinasa 14
       • Prometafase
         • Metafase
           • Anafase
             • Telofase
               • Paquetes de cromosomas hijos son recubiertos por nueva envoltura nuclear y de desespiralizan para retornar a su estado interfásico
                 • Degradación de ciclinas S mediada por APC/C y M. Inactivación de Cdk-ciclina S y M
               • CITOCINESIS
                 • La partición del citoplasma se produce por proceso de estrangulación y depende de la formación de un anillo de actina y miosina
                   • Ensamblaje y contracción del anillo depende de fosforilación de quinasa activada por Rho, activada por proteína RhoA (familia Ras)
             • Separación de las cromátidas hermanas que pasan a ser cromosomas hijos. Hay distribución equitativa entre los dos polos del huso mitótico
               • Anafase A: bajo el control de APC/C-segurina-separasa. Precisa activación del APC/C. liberación del Cdc20, secuestrado por Mad y Bub
               • Anafase B: aumento en distancia de centriolos y elongación de fibras del huso mitótico. Intervienen dineína y quinesina 5
           • Los cromosomas se disponen en el plano central. El grado de empaquetamiento de la cromatina es máximo
             • Cromátidas hermanas se separan por la digestión parcial de cohesinas
         • Desmembramiento completo de envoltura nuclear. Entrada de fibras del huso mitótico en territorio nuclear e interaccionan con los cromosomas
           • Microtúbulos unidos a los cromosomas se llaman fibras cinetocóricas. Quinesina 4 y quinesina 10 se unen a los brazos de los cromosomas arrastrándolos hacia el centro del huso

3. MEIOSIS

   • Reproducción de células sexuales. Su función es mantener número de cromosomas de la especie y producir gametos distintos. Hay un reparto al azar de cromosomas homólogos y un entrecruzamiento cromosómico
   • Profase I
     • Se divide en LEPTOTENO (cromatina condensada), CIGOTENO (cromosomas de madre y padre se aparean), PAQUITENO (entrecruzamiento entre cromátidas homólogas no hermanas), DIPLOTENO (Cromosomas homólogos comienzan a separarse), DIACINESIS (quiasmas se desplazan hacia los extremos).
     • Metafase I
       • Pares de cromosomas homólogos migran hacia plano ecuatorial, se disponen emparejados. Microtúbulos unidos a cinetocoros de cromátidas hermanas hacia mismo polo y en cromátidas no hermanas en polos opuestos
       • Anafase I
         • Enzima separasa degrada cohesinas. Los cromosomas homólogos se separan y cromátidas hermanas no se degradan gracias a la shugoshina
         • Telofase I
           • Los cromosomas con dos cromátidas hermanas llegan a cada polo. El núcleo reaparece y se puede volver a formar la membrana nuclear.
   • Profase II
     • Microtúbulos se unen al cinetocoro
     • Metafase II
       • Cromosomas se colocan en el plano ecuatorial y se disponen linealmente en placa ecuatorial.
       • Anafase II
         • Los microtúbulos se acortan. El centro se rompe
         • Telofase II
           • Cromátidas llegan a cada polo

4. APOPTOSIS

   • Muerte celular programada. Requiere regulación. Eliminar células innecesarias, con mal funcionamiento, daño genético irreparable. Se caracterizan por la condensación de la cromatina.
   • Vía extrínseca
     • Actuación de moléculas externas por señales mediada por activación de receptores de muerte que pertenecen a la superfamilia de TNFR (TNFR-1, Fas/CD95 y receptores DR-4 y DR-5. FADD posee su propio dominio de muerte activo formando DISC. RECLUTAMIENTO DE PROCASPASA 8 (caspasa 8). Caspasa 3 llevará por último lugar a la muerte celular
     • Vía intrínseca (mitocondrial)
       • Actúa p53. Se produce ATR y AT como consecuencia de Chk1 y Chk2 respectivamente. Fosforilación p53 por Chk2 provoca activación (aumento de p21). Este aumento activan Bax y Bad (proapoptóticas) e inactivan Bcl-2 y Bcl-xL (antiapoptóticas). Proteína Bid de unión entre intrínseca y extrínseca
   • Miembros antiapoptóticos (Bcl-2, Bcl-XL, dominio BH4, BH3, BH2, BH1), Miembros proapoptóticos con múltiples dominios BH (Bax y Bak). Miembros proapoptóticos de la subfamilia BH3 only (PUMA, Noxa, Bid, Bad, Bim
     • Inhibidoras de apoptósis (grupo IAP: c-IAP1, c-IAP2, XIAP, survivina y NAIP