Infecções e Injúrias teciduais

Infecções e Injúrias teciduais

1. Geração de estímulos específicos

   • Ligante (específico) + Receptor de reconhecimento de padrões( TLRs, CLRs -> membrana plasmática; NRLs, ALRs, RLRs -> citoplasma)
     • Ativação de cascatas de sinalização intracelular
       • Produção de citocinas + quimiocinas + plasminina + enzimas plasmáticas + mediadores lipídicos
         • Desencadeia vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, ativação do sistema complemento, indução de moléculas de adesão e recrutamento de células de defesa (neutrófilos, monócitos, linfócitos)

2. Mediadores da resposta inflamatória

   • Quimiocinas
     • Ligante(específico) + receptor transmembrana acoplado a proteína G (CXCR1 e CXCR2)
       • Subunidade α se liga a proteína quinase
         • Inicia uma cascata de sinalização que gera segundos mensageiros como AMPc, IP3 e cálcio
           • Estímulo de ínos cálcio para o canal de cálcio no núcleo
             • Controle de adesão (ativação de integrinas), quimiotaxia, ativação de leucócitos, diferenciação de linfócitos, liberação de histamina dos basófilos, ativação de proteases de neutrófilos, geração de radicais livres pelos fagócitos
       • Quimiocinas envolvidas em respostas inflamatórias são produzidas por leucócitos ou células residentes no local da inflamação
   • Citocinas
     • Ativadas por proteínas, lipídeos e açúcares presentes na superfície de microorganismos
       • Ligante (específico) + Receptores de tirosina-kinases (RKT) na superfície da célula alvo com atividade intrínseca
         • Dimerização das cadeias α + β e ativação da JAK (proteína quinase) + amplificação do sinal
           • Fosforilação de resíduos de tirosina
             • Sítios para ligação dos fatores de transcrição (STAT)
               • Translocado da membrana para o núcleo induzindo transcrição de genes específicos via cascata das MAPK (direta ou indiretamente)
                 • Efeitos locais: indução da expressão de moléculas de adesão e de quimiocinas
                 • Efeitos sistêmicos: indução de proteínas de fase aguda ocasionando febre e diferenciação de linfócitos
               • Helmintos e alérgenos ativam STAT6 e IL-4
               • Patógenos intracelulares ativam STAT4, STAT1, IL-4 e IFNγ
     • Inata
       • TNFα
         • Células produtoras: macrófagos, células dendríticas, células endoteliais
           • Alvos e efeitos: vasculatura (inflamação), fígado (ativa proteínas de fase aguda), ativa neutrófilos, caquexia, morte celular
       • IL-1
         • Células produtoras Monócitos, macrófagos, células endoteliais e epiteliais:
           • Alvos e efeitos: Vasculatura (inflamação); hipotálamo (febre); fígado (indução de proteínas de fase aguda)
       • IL-12
         • Células produtoras: Macrófagos, células dendríticas
           • Alvos e efeitos: Ativa células NK, promove a diferenciação de células Th1
       • IL-6
         • Também é uma citocina hematopoiética
           • Células produtoras: Macrófagos, células endoteliais, fibroblastos
             • Alvos e efeitos: Fígado (induz proteínas de fase aguda), promove proliferação de células B e secreção de anticorpos, inibe diferenciação de células Treg Induz resposta antiviral, aumenta a expressão de MHC classe I e ativa células NK
       • IFN-
         • Célula produtora: Macrófago
           • Alvos e efeitos: Induz resposta antiviral, aumenta a expressão de MHC classe I e ativa células NK
       • IL-23
         • Célula produtora: Macrófago
           • Alvos e efeitos : Promove a diferenciação de células Th17
     • Adatpativa
       • IL-2
         • Células produtoras: Células T
           • Alvos e efeitos: Induz proliferação de células T e B, ativação de células NK e pode promover morte induzida por ativação
       • IFN-γ
         • Células produtoras: Células Th1, células T CD8+, células NK
           • Alvos e efeitos: Ativa macrófagos, induz a expressão de MHC classe I e classe II, aumenta apresentação de antígenos
       • IL-5
         • Células produtoras: Células Th2
           • Alvos e efeitos: Promove diferenciação e ativação de eosinófilos
         • Também é umas citocinas hematopoiética
       • IL-4
         • Células produtoras: Células Th2, mastócitos
           • Alvos e efeitos: Promove a diferenciação de células Th2 e mudança de classe de anticorpos para IgE
       • IL-17
         • Células produtoras: Células Th17, neutrófilos
           • Alvos e efeitos: Promove inflamação induzindo a produção de citocinas inflamatórias como IL-6, IL-1 e TNF-α em células endoteliais
       • IL-10
         • Células produtoras: Macrófagos, células dendríticas, linfócitos Treg
           • Inibe proliferação de células Th1
       • TGF-β
         • Células produtoras: Células T, macrófagos, fibroblastos
           • Alvos e efeitos:Inibe proliferação de células T e B, inibe ativação de macrófagos, promove mudança de classe de anticorpos para IgE e diferenciação de células Treg
     • Hematopoietinas
       • IL-11
         • Células produtoras Macrófagos, células endoteliais, fibroblastos
           • Alvos e efeitos: Produção de plaquetas
       • Eritropoetina
         • Células produtoras: Hepatócitos
           • Alvos e efeitos: produção de eritrócitos
       • GM-CSF
         • Células produtoras: Células Th1 e Th2, macrófagos e mastócitos
           • Alvos e efeitos: Produção de granulócitos e macrófagos, maturação e ativação de células dendríticas
       • G-CSF
         • Células produtoras Macrófagos, células endoteliais, fibroblastos
           • Alvos e efeitos: Produção de neutrófilos
   • Proteínas de fase aguda
     • Ativadas por IL-1, IL-6, TNFα, LIF, oncostatina M
       • Receptores transmembrana acoplados a proteína G nos hepatócitos
         • Cascata de sinalização
           • Ativação do sistema complemento e produção de proteína amiloide sérica, proteína C reativa,, fibrinogênio, lectina ligadora de manose
             • Resposta sistêmica, febre, deposição de C3b na superfície de microorganismos para facilitar a fagocitose (opsonina)

3. Resposta Inflamatória

   • Aguda
     • Reação local e sistêmica com curta duração
   • Crónica
     • A não resolução do processo inflamatório agudo gera a constante ativação de macrófagos e células T, ocasionando o acúmulo dessas células nos sítios de lesão e consequente dano tecidual
   • Mediada pela biossinalização
     • Pelos mecanismos de especificidade (ligante + receptor), amplificação (cascatas de sinais), dessensibilização (retroalimentação) e integração (sinais diferentes gerando estímulos semelhantes)