-David Julius e Ardem Patapoutian - Nobel Medicina e Fisiologia

-David Julius e Ardem Patapoutian - Nobel Medicina e Fisiologia

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• O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2021 é concedido a David Julius e Ardem Patapoutian por suas descobertas de transdutores térmicos e mecânicos. A questão de como sentimos o mundo físico por meio da sensação somática fascina a humanidade há milênios. Durante a primeira metade do século 20, ficou claro que a temperatura e a pressão ativam diferentes tipos de nervos da pele.  No entanto, a identidade dos transdutores moleculares responsáveis ​​por detectar e converter calor, frio e tato em impulsos nervosos no sistema nervoso sensorial permaneceu um mistério até as descobertas premiadas com o Prêmio Nobel deste ano.O trabalho dos dois laureados desvendou um dos segredos da natureza ao explicar a base molecular da detecção de calor, frio e força mecânica, fundamental para a nossa capacidade de sentir, interpretar e interagir com o nosso ambiente interno e externo.

1. alvo celular da capsaicina

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   • David Julius desejava identificar o alvo celular da capsaicina, o ingrediente pungente da pimenta malagueta, pois acreditava que isso poderia fornecer informações fundamentais sobre os mecanismos da dor.  Ele usou uma biblioteca de cDNA de neurônios sensoriais em uma triagem funcional para procurar um gene que pudesse conferir sensibilidade à capsaicina a células que normalmente não respondiam. A triagem identificou um cDNA que codifica um novo canal iônico (agora denominado TRPV1) pertencente à família de canais iônicos de potencial receptor transiente.
   1. A descoberta do TRPV1 como um canal iônico termossensível em neurônios sensoriais

      Annotations:

      • TRPV1 mostrou ser ativado por temperaturas percebidas como dolorosas.  Após a descoberta do TRPV1, David Julius e Ardem Patapoutian fizeram, independentemente, outro avanço importante com a descoberta do TRPM8, um receptor sensível ao frio.  Vários receptores TRP adicionais foram posteriormente identificados e mostrados para transduzir informações térmicas no sistema somatossensorial.  Assim, a descoberta seminal do TRPV1 por David Julius abriu a porta para uma compreensão molecular da termossensação.
      1. Atuação

         Annotations:

         • TRPV1 é um elemento ou mecanismo usado pelo sistema somatossensorial dos mamíferos .  É um canal catiônico não seletivo que pode ser ativado por uma ampla variedade de estímulos físicos e químicos exógenos e endógenos .  A função do TRPV1 é a detecção e regulação da temperatura corporal . Além disso, o TRPV1 proporciona uma sensação de calor escaldante e dor ( nocicepção ).  Em neurônios sensoriais aferentes primários , ele coopera com TRPA1 (um receptor químico irritante) para mediar a detecção de estímulos ambientais nocivos. Os ativadores mais conhecidos do TRPV1 são: temperatura superior a 43 ° C (109 ° F); condições ácidas; capsaicina (o composto irritante da pimenta malagueta); e Isotiocianato de alila , o composto pungente da mostarda e do wasabi.  A ativação do TRPV1 causa uma sensação dolorosa de queimação. Seus ativadores endógenos incluem: baixo pH (condições ácidas), o anandamida endocanabinóide , N-oleil-dopamina e N-araquidonoil-dopamina.  Os receptores TRPV1 são encontrados principalmente nos neurônios nociceptivos do sistema nervoso periférico , mas também foram descritos em muitos outros tecidos, incluindo o sistema nervoso central. O TRPV1 está envolvido na transmissão e modulação da dor ( nocicepção ), bem como na integração de diversos estímulos dolorosos.
         1. Nocicepção

            Annotations:

            • Nocicepção ou algesia é o termo médico para a recepção de estímulos aversivos, transmissão, modulação e percepção de estímulos agressivos.  Receptores de danos são chamados de nociceptores e transmitido pelo sistema nervoso periférico até o sistema nervoso central onde é interpretado como dor. Está intimamente ligada ao sistema límbico, responsável por respostas emocionais
         2. Termocepção

            Annotations:

            • Termocepção – é a percepção da presença ou da ausência do calor no ambiente. É o ato de sentir mudanças de temperatura.
2. canais iônicos ativados por estímulos mecânicos

   Annotations:

   • Ardem Patapoutian usou uma triagem funcional de genes candidatos expressos em uma linha de células mecanossensível para identificar canais iônicos ativados por estímulos mecânicos. Dois canais de íons ativados mecanicamente, chamados PIEZO1 e PIEZO2, foram identificados e mostrados para representar uma classe inteiramente nova de canais de íons funcionando como sensores mecânicos.  É importante ressaltar que Patapoutian também demonstrou que PIEZO2 é o principal transdutor mecânico em nervos somáticos e é necessário para nossa percepção de toque e propriocepção.  Em um trabalho posterior, ele descobriu os papéis centrais de PIEZO1 e PIEZO2 para muitas funções fisiológicas adicionais.
   1. A descoberta de PIEZO2

      Annotations:

      • Ardem Patapoutian, da Scripps Research, Califórnia, desenvolveu uma nova abordagem de triagem para pesquisar o receptor indescritível para mecanosensação em mamíferos. Junto com o colega de pós-doutorado Bertrand Coste, ele identificou uma linha celular intrinsecamente mecanossensível, chamada Neuro2A, usando um recuo breve e rápido da membrana plasmática em combinação com registro de patchclamp para detectar qualquer possível corrente induzida pela força mecânica. Uma vez que a linha celular Neuro2A mecanossensível foi identificada, Patapoutian realizou uma análise de expressão global e identificou 72 genes candidatos previstos para codificar proteínas com pelo menos dois domínios que abrangem a membrana, que incluíam canais iônicos conhecidos e proteínas de função desconhecida. Os genes candidatos foram silenciados por meio de interferência de RNA e as células transfectadas foram testadas para determinar se a aplicação de força mecânica resultou em uma corrente que poderia ser registrada usando patch-clamp. A destruição do último gene da lista, anteriormente conhecido como FAM38A, eliminou a corrente mecanicamente ativada e a proteína correspondente foi denominada PIEZO1 da palavra grega “piesi” que significa pressão. Patapoutian demonstrou que a expressão ectópica de PIEZO1 tornava as células renais embrionárias humanas (HEK-293) mecanossensíveis, pois a pressão aplicada à membrana plasmática induzia uma grande corrente nessas células. Um segundo canal mecanossensível, denominado PIEZO2, foi subsequentemente descoberto por homologia de sequência. Os canais PIEZO recentemente identificados pertenciam a uma família de proteínas até então desconhecida, presente em vertebrados e em muitos outros eucariotos.
      1. Atuação

         Annotations:

         • Verificou-se que PIEZO2, mas não PIEZO1, era expresso em neurônios sensoriais do gânglio da raiz dorsal e o knockdown de PIEZO2 aboliu a mecanossensibilidade desses neurônios sensoriais. A evidência direta de que PIEZO2 é o sensor de toque leve foi estabelecida em 2014, quando Patapoutian e outros pesquisadores demonstraram que as células de Merkel exibem uma corrente dependente de PIEZO2 evocada por toque rápido e que essa corrente é suficiente para sustentar o disparo do potencial de ação em aferentes sensoriais táteis . No entanto, consistente com uma “hipótese de dois locais de receptores”, afirmando que tanto as células de Merkel quanto os neurônios sensoriais inervantes são mecanossensíveis, os principais componentes da sensação de toque permaneceram na ausência da atividade das células de Merkel.
         1. Toque Leve

            Annotations:

            • Em um estudo posterior, em 2014, Patapoutian projetou camundongos sem PIEZO2 nas células de Merkel e nos neurônios sensoriais adultos. Esses camundongos eram profundamente deficientes na sensação de toque leve sem prejuízo da termossensação. Consistente com esses achados, os humanos com mutações de perda de função em PIEZO2 também exibem déficits profundos na sensação de toque, incluindo discriminação de textura, deflexão do cabelo, bem como sensibilidade tátil e de vibração.
         2. Propiocepção

            Annotations:

            • O grupo de Patapoutian também demonstrou que PIEZO2 é o principal canal de transdução para a propriocepção em camundongos, pois sua ausência resulta em movimentos corporais severamente descoordenados e posições anormais dos membros. Observações semelhantes também foram feitas em humanos sem PIEZO2 funcional. A descoberta inovadora de proteínas PIEZO como canais de íons excitatórios diretamente controlados por força mecânica revolucionou o campo da neurociência ao fornecer uma base molecular para a mecanosensação.
         3. Reflexos Respiratórios

            Annotations:

            • Em 1938, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedido a Corneille Heymans por descobrir a função sensorial do nervo vago nos reflexos, incluindo o reflexo respiratório, conforme descrito por Hering e Breuer. Em uma colaboração com outros grupos de pesquisa, o laboratório de Patapoutian mostrou que a deleção de Piezo2 em neurônios ganglionares sensoriais nodosos viscerais (vagais) de camundongos adultos levou ao comprometimento do reflexo de HeringBreuer e aumentou o volume corrente respiratório. Além disso, a deleção de Piezo2 durante o desenvolvimento causou dificuldade respiratória e morte ao nascer. Assim, esses estudos mostram que os canais PIEZO2 presentes nos receptores de estiramento pulmonar na parede dos brônquios e bronquíolos são ativados por grandes inspirações e iniciam um reflexo protegendo o pulmão da hiperinsuflação.
         4. Pressão Arterial
         5. Liberação de Substâncias Gastrointestinais

            Annotations:

            • PIEZO2 também é importante no trato gastrointestinal, onde as células enterocromafins são inerentemente mecanossensíveis e liberam hormônios e moléculas de sinalização parácrinas em resposta à estimulação mecânica pelo conteúdo luminal gastrointestinal.
         6. Controle da bexiga Urinária

            Annotations:

            • Além disso, PIEZO2 é o mecanossensor em células uroteliais e neurônios sensoriais da bexiga. Camundongos e humanos sem PIEZO2 funcional, portanto, têm controle da bexiga urinária prejudicado.
         7. Angiogênese

            Annotations:

            • PIEZO1 desempenha um papel importante como um sensor de forças mecânicas em células endoteliais, hemácias e osteoblastos em camundongos. A detecção de “shear stress” em células endoteliais é importante para a formação de vasos sanguíneos durante o desenvolvimento, para a angiogênese em tecidos adultos e também para a regulação do tônus ​​vascular.
         8. Volume Celular

            Annotations:

            • Além de seu papel na integridade dos vasos sanguíneos, PIEZO1 também está presente nas hemácias, onde está envolvido na homeostase do volume celular. A deleção de Piezo1 em camundongos leva à superidratação dos glóbulos vermelhos, enquanto um composto químico chamado Yoda1 que ativa o PIEZO1 leva à desidratação dos glóbulos vermelhos. A deformação induzida por forças mecânicas está ligada à remodelação esquelética e, em camundongos, a formação óssea dependente da carga mecânica depende de PIEZO1 nos osteoblastos, onde atua como um mecanotransdutor.
3. Relevância!!!

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   • s descobertas inovadoras dos canais TRPV1, TRPM8 e PIEZO pelos ganhadores do Prêmio Nobel deste ano nos permitiram entender como o calor, o frio e a força mecânica são sentidos e transformados em impulsos nervosos que nos permitem perceber e se adaptar ao mundo ao nosso redor. Os canais TRP são centrais para nossa habilidade de perceber a temperatura. O canal PIEZO2 nos dota de toque e propriocepção. Os canais TRP e PIEZO também contribuem para várias funções fisiológicas adicionais, dependendo da temperatura de detecção ou estímulos mecânicos. 50 milhoes de pessoas apenas nos EUA sofrem com dores crônicas. Os fármacos existentes para tratamento de dor têm atuam impedindo que sinais de dor  cheguem ao cérebro, mas agora, com o entendimento dos receptores descobertos, poderemos identificar a detecção dos estímulos nociceptivos no próprio receptor. Pesquisas intensivas em andamento originadas das descobertas concedidas ao Prêmio Nobel deste ano estão focadas em elucidar as funções desses receptores em uma variedade de processos fisiológicos e desenvolver tratamentos para uma ampla gama de doenças, incluindo dor crônica.