Problema 5: Estado de Jejum

Durante o jejum o fígado passa de um órgão utilizador de glicose para um órgão produtor de glicose

• Durante o jejum, a secreção de insulina diminui e a secreção de glucagon aumenta.
• Isso leva à diminuição da síntese de glicogênio e ao aumento da glicogenólise.
• O fígado é transformado de um órgão utilizador de glicose a um órgão produtor de glicose. Após uma noite de jejum, é atingido um estado de equilíbrio, no qual a produção hepática de glicose se torna equivalente à sua captação periférica.
• Metabolismo após jejum de uma noite (estado pós-absortivo).
• No estado pós-absortivo, o metabolismo hepático deixa de utilizar glicose e passa a produzi-la
• O glucagon também estimula a glicogenólise e inibe a glicólise.
• Os substratos para a gliconeogênese são a alanina, o lactato e o glicerol.
• A alanina e o lactato são transportados do músculo para o fígado.
• A captação de glicose pelo músculo e pelo tecido adiposo diminui.
• A degradação de triacilgliceróis (lipólise) e a subsequente oxidação de ácidos graxos são estimuladas, fornecendo energia.

Jejum prolongado

• O jejum prolongado (inanição) é um estado crônico de baixa insulina e elevado glucagon.
• É também acompanhado por uma diminuição na concentração de hormônios tireoidianos, o que leva à diminuição da velocidade metabólica.
• Os ácidos graxos livres se tornam os principais substratos energéticos — a β oxidação de ácidos graxos gera acetilCoA para ser utilizada no ciclo do TCA.
• No entanto, como a gliconeogênese permanente esgota o oxaloacetato (o metabólito do ciclo do TCA), a atividade do ciclo do TCA diminui.
• Assim, vai haver acumulação de acetil-CoA, que vai ser canalizada para a cetogênese.
• Consequentemente, durante o jejum prolongado, a concentração plasmática de corpos cetônicos aumenta.
• Adicionalmente, existem mecanismos que protegem as proteínas do organismo durante o jejum prolongado, ao diminuírem a necessidade de produção endógena de glicose.
• A utilização de proteínas como substrato para a gliconeogênese é minimizada por uma dependência quase total da gordura como fonte de energia.
• O ciclo de Cori também diminui a necessidade de glicose endógena.
• Adicionalmente, a quantidade do transportador GLUT-4 no tecido adiposo e no músculo diminui, diminuindo a captação celular de glicose e “poupando”, assim, ainda mais glicose. Possivelmente, o cérebro também se adapta à utilização de corpos cetônicos como combustível. Algum tecido cerebral, na verdade, muda da completa oxidação da glicose para a glicólise.

Ação do Hormônio Glucagon

• Várias horas após a ingestão de carboidratos, os níveis de glicose sanguínea diminuem levemente devido à oxidação da glicose pelo cérebro e por outros tecidos.
• A diminuição da glicose sanguínea desencadeia a secreção do glucagon e reduz a liberação da insulina.
• Glucagon estimula a degradação do glicogênio hepático por ativar a glicogênio-fosforilase e inativar a glicogênio-sintase; ambos os efeitos são o resultado da fosforilação de enzimas reguladas, desencadeada pelo cAMP.
• O glucagon inibe, no fígado, a degradação da glicose pela glicólise, e estimula sua síntese pela gliconeogênese.
• Ambos os efeitos resultam da redução da concentração da frutose-2,6-bifosfato, inibidor alostérico da enzima gliconeogênica frutose-1,6-bifosfatase (FBPase-1) e ativador da enzima glicolítica fosfofrutocinase-1.
• PKA também ativa a lipase SH (Lipólise); Glicogênio Fosforilase (Glicogenólise); Acetil COA Carboxilase (Ácido Graxo)
• Lembre que a [frutose-2,6-bifosfato] é controlada em última análise por uma reação de fosforilação dependente de cAMP.
• Regulação da glicólise e da gliconeogênese pela fosfofrutocinase
• O glucagon regula a gliconeogênese através do controle da enzima bifuncional com atividade de fosfofrutocinase-2 (PKF-2) e de frutose 2,6-bifosfatase-2 (Fru-2,6-BPase-2).
• O glucagon se liga a seu receptor de membrana e vai sinalizar através de proteínas G, e adenilato ciclase, gerando AMP cíclico.
• O cAMP, por sua vez, ativa a proteína cinase A. Subsequentemente esta cinase fosforila o complexo PFK-2:Fru-2,6-BPase.
• A fosforilação ativa a bifosfatase, que degrada a Fru-2,6-BP, e ao diminuir a Fru-2,6-BP desinibe outra enzima, a Fru-2,6-BPase-1, na via principal da gliconeogênese. Assim, a gliconeogênese é estimulada.
• Engenhosamente, a diminuição na Fru-2,6-BP tem um efeito inibitório recíproco na enzima-chave da glicólise, fosfofrutocinase (PFK-1). Dessa forma, a glicólise é inibida.
• O glucagon também inibe a enzima glicolítica piruvato-cinase (promovendo sua fosforilação dependente de cAMP), bloqueando a conversão do fosfoenolpiruvato em piruvato, e impedindo a oxidação do piruvato no ciclo do ácido cítrico.
• O consequente acúmulo de fosfoenolpiruvato favorece a gliconeogênese.
• Esse efeito é aumentado pela estimulação pelo glucagon da síntese da enzima gliconeogênica PEP-carboxicinase.
• Pela estimulação da degradação do glicogênio, prevenção da glicólise e promoção da gliconeogênese nos hepatócitos, o glucagon permite que o fígado exporte glicose, restaurando seu nível sanguíneo normal.
• Embora seu alvo principal seja o fígado, o glucagon (como a adrenalina) também afeta o tecido adiposo, ativando a degradação de TAG por causar fosforilação, dependente de cAMP, da perilipina e da lipase sensível a hormônio.
• As lipases ativadas liberam ácidos graxos livres, que são exportados como combustível para o fígado e outros tecidos, poupando glicose para o cérebro.
• O efeito final do glucagon é, portanto, estimular a síntese e a liberação da glicose pelo fígado e mobilizar os ácidos graxos do tecido adiposo para serem usados no lugar da glicose por outros tecidos que não o cérebro.
• Todos esses efeitos do glucagon são mediados por fosforilação proteica dependente de cAMP.

Os três substratos-chave para a gliconeogênese são o lactato, a alanina e o glicerol

• No estado de jejum os tecidos dependentes de insulina utilizam relativamente pouca glicose – o músculo e o tecido adiposo, em conjunto, utilizam apenas 20% de toda a glicose disponível.
• Até 80% da totalidade de glicose é captada por tecidos independentes de insulina.
• Dessa parcela, 50% é utilizada pelo cérebro e 20% pelos eritrócitos.
• Após um jejum de 12 horas, 65-75% da glicose sintetizada é ainda derivada do glicogênio; a restante provém da gliconeogênese.
• Durante jejuns mais longos, a contribuição da gliconeogênese aumenta de forma constante.
• O músculo facilita a gliconeogênese ao liberar lactato, que é captado pelo fígado.
• O lactato é oxidado a piruvato, que entra na gliconeogênese.
• A nova glicose sintetizada é liberada pelo fígado e regressa ao músculo esquelético.
• Essa etapa encerra o círculo conhecido como ciclo de Cori
• A baixa concentração de insulina contribui para a liberação de aminoácidos (principalmente alanina e glutamina) do músculo através da estimulação da proteólise muscular.
• A alanina, analogamente ao lactato, é captada pelo fígado e convertida em piruvato.
• Este ciclo glicose-alanina é idêntico ao ciclo de Cori.
• O terceiro substrato gliconeogênico, o glicerol, é liberado durante a hidrólise de triacilgliceróis pela lipase hormônio sensível (lipólise), um processo estimulado pelo glucagon.
• Os ácidos graxos liberados dos triacilgliceróis estimulam a cetogênese a partir de acetil-CoA.
• A cetogênese, por sua vez, gera acetoacetato, hidroxibutirato e o produto da descarboxilação espontânea do acetoacetato, a acetona (os produtos da cetogênese são coletivamente conhecidos como corpos cetônicos).
• Durante o jejum prolongado, os corpos cetônicos podem ser utilizados como substratos energéticos no coração, no músculo esquelético e também no cérebro.

Gliconeogênese

• A gliconeogênese é necessária à manutenção da glicose sanguínea durante o jejum e a inanição
• Durante o jejum e a inanição, quando o glicogênio hepático é esgotado, a gliconeogênese é essencial para a manutenção da homeostasia da glicose sanguínea.
• Diferentemente da glicogenólise, que pode ser rapidamente ativada em resposta à estimulação hormonal, a gliconeogênese aumenta mais lentamente, dependendo das mudanças na expressão de genes, e alcança atividade máxima após um período de horas
• Ela se torna a fonte primária de nossa concentração sanguínea de glicose cerca de oito horas no estado pós-absortivo.
• A gliconeogênese necessita de uma fonte de energia para a biossíntese e uma fonte de carbono para a formação do esqueleto da molécula de glicose.
• Essa energia é fornecida pelo metabolismo de ácidos graxos liberados do tecido adiposo.
• Os esqueletos de carbono são fornecidos por três fontes primárias:
• Lactato produzido em tecidos como as hemácias e o músculo.
• Aminoácidos derivados de proteínas musculares.
• Glicerol liberado de triglicerídios durante a lipólise no tecido adiposo.
• Dentre estas, a proteína muscular é o principal precursor da glicose sanguínea durante o jejum e a inanição
• A velocidade da gliconeogênese frequentemente é limitada pela disponibilidade de substrato, incluindo a velocidade de proteólise no músculo ou, em alguns casos, da massa muscular.
• Durante o jejum prolongado, a má nutrição ou a inanição, perdemos massa adiposa e muscular.
• A gordura é usada tanto para as necessidades energéticas gerais do corpo quanto para o sustento da gliconeogênese, enquanto a maioria dos aminoácidos nas proteínas é convertida em glicose;
• A excreção de nitrogênio na urina (ureia) também é aumentada.

Gliconeogênese a partir do lactato

• A gliconeogênese a partir do lactato é conceitualmente o oposto da glicólise anaeróbica, mas segue por uma via ligeiramente diferente, envolvendo enzimas mitocondriais e citosólicas.
• Durante a gliconeogênese hepática, o lactato é convertido em glicose, usando, em parte, as mesmas enzimas glicolíticas envolvidas na conversão de glicose em lactato. O ciclo do lactato, que envolve o fígado, as hemácias e o músculo, conhecido como ciclo de Cori
• O problema crítico na reversão da glicólise é a superação da irreversibilidade de três reações de cinases: glicocinase (GK), fosfofrutocinase-1 (PFK-1) e piruvato cinase (PK).
• A quarta cinase na glicólise, a fosfoglicerato cinase (PGK) catalisa uma reação de equilíbrio livremente reversível: uma reação de fosforilação em nível de substrato, transferindo um acil fosfato de alta energia no 1,3-bifosfoglicerato para uma ligação pirofosfato energeticamente similar no ATP.
• Para contornar as três reações irreversíveis na glicólise, o fígado usa quatro enzimas:
• A piruvato carboxilase (PC) na mitocôndria e a fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK) no citoplasma para desviar da reação da PK
• A frutose-1,6-bifosfatase (Fru-1,6-BPase) para desviar da reação da PFK-1 e a Glc-6-Pase para desviar da reação da GK.
• A gliconeogênese a partir do lactato envolve, primeiro, sua conversão em fosfoenolpiruvato (PEP), um processo que necessita de investimento de dois equivalentes de ATP devido à alta energia da ligação enol-fosfato no PEP.
• O lactato é primeiro convertido em piruvato pela lactato desidrogenase (LDH), que então entra na mitocôndria, onde é convertido a oxaloacetato pela PC, usando a biotina e o ATP.
• O oxaloacetato é reduzido a malato pela malato desidrogenase do ciclo TCA, sai da mitocôndria e é então reoxidado a oxaloacetato pela malato desidrogenase citosólica.
• O oxaloacetato citosólico é então descarboxilado pela PEPCK, usando GTP como cossubstrato, produzindo PEP.
• A energia para a síntese de PEP a partir do oxaloacetato é derivada da hidrólise do GTP e da descarboxilação do oxaloacetato.
• A glicólise pode agora prosseguir ao contrário a partir do PEP até que alcance a próxima reação irreversível, a catalisada pela PFK-1. Essa enzima é contornada por uma reação de hidrólise simples, catalisada pela Fru-1,6-BPase sem produção de ATP, revertendo a reação da PFK-1 e produzindo Fru-6-P.
• De modo similar, o desvio da GK é acompanhado pela hidrólise da Glc-6-P pela Glc-6-Pase, sem produção de ATP.
• A glicose livre é então liberada para o sangue.
• A gliconeogênese é relativamente eficiente — o fígado pode produzir um quilo de glicose por dia através da gliconeogênese e, de fato o faz, em pacientes diabéticos hiperglicêmicos e fracamente controlados.
• A gliconeogênese a partir do piruvato é moderadamente dispendiosa, necessitando de um gasto equivalente a 4 moles de ATP por mol de piruvato convertido em glicose
• 2 moles de ATP na reação da PC
• 2 moles de GTP na reação da PEPCK
• O ATP e o GTP são fornecidos pela oxidação de ácidos graxos

Gliconeogênese a partir de aminoácidos e glicerol

• A maioria dos aminoácidos é glicogênica, isto é, após desaminação, seus esqueletos de carbono podem ser convertidos em glicose.
• A alanina e a glutamina são os principais aminoácidos exportados do músculo para a gliconeogênese.
• Suas concentrações relativas no sangue venoso proveniente do músculo excedem suas concentrações relativas nas proteínas musculares, indicando considerável remanejamento dos aminoácidos musculares para o fornecimento de substratos glicogênicos.
• A alanina é convertida diretamente em piruvato pela enzima alanina aminotransferase (alanina transaminase, ALT), e então a gliconeogênese procede como descrito para o lactato.
• Outros aminoácidos são convertidos em intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico (ciclo do TCA), e então em malato para a gliconeogênese.
• O aspartato, por exemplo, é convertido em oxaloacetato pela aspartato aminotransferase (aspartato transaminase, AST), e o glutamato em α-cetoglutarato pela glutamato desidrogenase.
• Alguns aminoácidos glicogênicos são convertidos por vias menos diretas em alanina ou em intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico para a gliconeogênese.
• Os aminogrupos desses aminoácidos são convertidos em ureia, via ciclo da ureia nos hepatócitos, e a ureia é excretada na urina
• O glicerol entra na gliconeogênese no nível das trioses fosfato.
• Após a liberação de glicerol e dos ácidos graxos a partir do tecido adiposo no plasma, o glicerol capturado pelo fígado é fosforilado pela glicerol cinase.
• Após a ação da glicerol-3-fosfato desidrogenase, o glicerol entra na via gliconeogênica como di-hidroxiacetona fosfato.
• Somente o componente glicerol das gorduras pode ser convertido em glicose.
• A incorporação do glicerol em glicose requer apenas 2 moles de ATP por mole de glicose produzida.

Ciclo Alanina-Glicose

• No ciclo da glicose-alanina vai haver o transporte dos grupos amino para o fígado de uma forma não tóxica.
• Nos músculos que degradam os aminoácidos para empregá-los como uma forma de combustível, os grupos amino são coletados por transaminação na forma de glutamato.
• O glutamato é então convertido em glutamina.
• A glutamina pode ser transportada até o fígado ou transferir seu grupo amino para o piruvato pela ação da alanina aminotransferase.
• Pela ação da mesma enzima, a alanina transfere o seu grupo amino para o a-cetoglutarato formando o glutamato.
• Uma parte do glutamato é transportado para a mitocôndria e sofre a ação da glutamato desidrogenase, liberando NH4.
• Desta forma a carga energética da gliconeogênese é imposta sobre o fígado e não sobre o músculo de tal forma que todo o ATP disponível no músculo pode ser destinado para a contração muscular.

A glicose não pode ser sintetizada a partir de ácidos graxos!

• O metabolismo de ácidos graxos envolve sua conversão em dois passos de oxidação de carbono para formar a acetil-CoA, que então é metabolizada no ciclo do ácido tricarboxílico após a condensação com o oxaloacetato para formar citrato.
• Enquanto os carbonos do acetato são teoricamente disponíveis para a gliconeogênese pela conversão em malato, durante a via de citrato a malato, duas moléculas de CO2 são eliminadas nas reações da isocitrato e da α-cetoglutarato desidrogenase.
• Portanto, embora seja produzida energia no ciclo do ácido tricarboxílico, os dois carbonos investidos para a gliconeogênese a partir da acetil-CoA são perdidos como CO2 .
• Por essa razão, a acetil-CoA e, portanto, os ácidos graxos com número par de átomos de carbono não podem servir como substrato para a gliconeogênese.
• Entretanto, os ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono e os ácidos graxos com cadeias ramificadas, que formam propionil-CoA, podem servir como precursores secundários para a gliconeogênese.
• A propionil-CoA é primeiro carboxilada a metilmalonil-CoA, que sofre reações de racemase e de mutase para formar a succinil-CoA, um intermediário do ciclo do ácido tricarboxílico.
• A succinil-CoA é convertida em malato, sai da mitocôndria, e é oxidada a oxaloacetato.
• Após a descarboxilação pela PEPCK, os três carbonos do propionato são conservados no PEP e na glicose.

Gliconeogênese Renal

• Os rins contribuem para a homeostasia da glicose através de três mecanismos diferentes: a liberação de glicose para a circulação através da gliconeogênese, a captação de glicose da circulação para satisfazer as próprias necessidades energéticas e a reabsorção de glicose do filtrado glomerular
• Em humanos, apenas o fígado e o rim têm capacidade para realizar a gliconeogênese.
• Após uma noite de jejum, 75-80% da glicose liberada na circulação provêm do fígado, e os restantes 20-25% derivam do rim.
• Surpreendentemente, após uma refeição, a gliconeogênese renal aumenta cerca de duas vezes e é responsável por aproximadamente 60% da glicose endógena liberada no período pós-prandial (a gliconeogênese hepática diminui cerca de 80% nesta fase).
• A glutamina e o lactato são os precursores gliconeogênicos preferenciais do rim.
• As enzimas-chave da gliconeogênese, a piruvato carboxilase, o fosfoenol piruvato carboxicinase, a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-fosfatase, são encontradas maioritariamente nas células corticais renais.
• A taxa de gliconeogênese depende da concentração de glicose, da disponibilidade de substrato e do controle hormonal.
• A insulina inibe a liberação de glicose pelo rim enquanto a epinefrina estimula sua liberação.
• O glucagon não tem nenhum efeito na liberação renal de glicose.
• A glicose produzida fornece ao cérebro e a outros órgãos um substrato energético necessário, particularmente quando a gliconeogênese hepática está comprometida: por exemplo, após transplantação hepática, na insuficiência hepática e durante jejum prolongado, hipoglicemia e acidose.

Balanço de Nitrogênio e Metabolismo de Proteínas

• O nitrogênio é um componente fundamental dos aminoácidos , que são os blocos de construção moleculares das proteínas . Portanto, a medição de entradas e perdas de nitrogênio pode ser usada para estudar o metabolismo de proteínas.
• O balanço nitrogenado positivo está associado a períodos de crescimento, hipotireoidismo , reparo tecidual e gravidez.
• Isso significa que a ingestão de nitrogênio no corpo é maior do que a perda de nitrogênio do corpo, portanto, há um aumento no total de proteínas do corpo.
• O balanço nitrogenado negativo está associado a queimaduras, lesões teciduais graves, febre, hipertireoidismo , doenças debilitantes e durante os períodos de jejum.
• Isso significa que a quantidade de nitrogênio excretada do corpo é maior do que a quantidade de nitrogênio ingerida.
• Um balanço nitrogenado negativo pode ser usado como parte de uma avaliação clínica da desnutrição.
• O balanço de nitrogênio é o método tradicional de determinar as necessidades de proteína da dieta.
• Determinar as necessidades de proteína da dieta usando o balanço de nitrogênio requer que todas as entradas e perdas de nitrogênio sejam cuidadosamente coletadas, para garantir que todas as trocas de nitrogênio sejam contabilizadas.
• Para controlar as entradas e perdas de nitrogênio, os estudos de balanço de nitrogênio geralmente exigem que os participantes comam dietas muito específicas (para que a ingestão total de nitrogênio seja conhecida) e permaneçam no local do estudo durante o estudo (para coletar todas as perdas de nitrogênio) .
• Devido a essas condições, pode ser difícil estudar as necessidades proteicas da dieta de certas populações usando a técnica do balanço de nitrogênio (por exemplo, crianças).
• O nitrogênio dietético, a partir de proteínas metabolizadoras e outros compostos contendo nitrogênio, tem sido associado a mudanças na evolução do genoma.
• Espécies que obtêm energia principalmente da metabolização de compostos ricos em nitrogênio usam mais nitrogênio em seu DNA do que espécies que decompõem principalmente carboidratos para obter energia.
• O nitrogênio dietético altera o viés de códons e a composição do genoma em microrganismos parasitas.

Glicogenólise Hepática

• A glicogênio fosforilase hepática permite a rápida liberação de glicose para o sangue durante o estado pós-absortivo
• Assim como a maioria das vias metabólicas, enzimas separadas, algumas vezes em compartimentos subcelulares separados, são necessárias para vias reversas.
• A via da glicogenólise se inicia com a remoção dos abundantes resíduos de glicose externos unidos por ligações α1 → 4 no glicogênio.
• Isso é consumado não por uma hidrolase, mas pela glicogênio fosforilase, uma enzima que usa o fosfato citosólico e libera glicose do glicogênio na forma de Glc-1-P.
• A Glc-1-P é isomerizada pela fosfoglicomutase a Glc-6-P, colocando-a no topo da via glicolítica;
• A reação de fosforilase, com efeito, desvia a necessidade por ATP nas reações da hexocinase e glicocinase.
• No fígado, a glicose é liberada da Glc-6-P pela glicose-6-fosfatase (Glc-6-Pase) e a glicose sai via transportador GLUT-2 para o sangue.
• O passo regulatório, limitante da velocidade na glicogenólise, é catalisado pela fosforilase, a primeira enzima na via.
• A fosforilase é específica para ligações glicosídicas α1 → 4; ela não pode quebrar ligações α1 → 6.
• Além disso, essa grande enzima não pode alcançar eficientemente os resíduos de glicose das ramificações.
• Assim, a fosforilase cliva os resíduos externos de glicose até que as ramificações tenham três ou quatro resíduos de extensão, então a enzima desramificadora, que tem as atividades de transglicosilase e de glicosidade, move um pequeno segmento de resíduos de glicose ligados às ramificações α1 → 6 para a porção terminal de uma cadeia α1 → 4 adjacente, deixando um único resíduo de glicose no ponto de ramificação.
• Essa glicose é então removida pela atividade exo-1,6-glicosidase desramificadora, permitindo que a glicogênio fosforilase proceda com a degradação da extensão da cadeia α1 → 4 até que outro ponto de ramificação se aproxime, permitindo a repetição das reações da transglicosilase e glicosidase.
• Cerca de 90% da glicose é liberada do glicogênio como Glc-1-P, e o remanescente, derivado dos resíduos da ramificação α1 → 6, como glicose livre.
• Três hormônios (insulina, glucagon e cortisol) contrarregulam a glicogenólise e a gliconeogênese
• A glicogenólise é ativada no fígado em resposta a uma demanda de glicose sanguínea, por causa de sua utilização durante o estado pós-absortivo ou em preparação para a utilização aumentada de glicose em resposta a estresse.
• Existem três principais ativadores hormonais da glicogenólise: glucagon, epinefrina (adrenalina) e cortisol

Glicogenólise Hepática pela Epinefrina

• A epinefrina ativa a glicogenólise durante o estresse aumentando a concentração sanguínea de glicose
• A epinefrina trabalha através de vários receptores diferentes em diferentes células.
• Os receptores mais bem estudados são os receptores α e β-adrenérgicos; eles reconhecem diferentes características da molécula de epinefrina, ligam-se à epinefrina com diferentes afinidades, trabalham por diferentes mecanismos e são inibidos por diferentes classes de fármacos.
• Durante a hipoglicemia grave, o glucagon e a epinefrina trabalham juntos para ampliar a resposta glicogenolítica no fígado.
• Entretanto, mesmo quando a glicose sanguínea está normal, a epinefrina é liberada em resposta às ameaças reais ou percebidas, causando aumento na glicose sanguínea para garantir a resposta de “luta ou fuga”.
• A cafeína do café e a teofilina do chá são inibidores da fosfodiesterase e também causam aumento no cAMP hepático e na glicose sanguínea.
• A ação da epinefrina sobre a glicogenólise hepática procede por duas vias.
• Uma delas, através do receptor β-adrenérgico da epinefrina, é similar àquela do glucagon, envolvendo um receptor específico para epinefrina na membrana plasmática, proteínas G e cAMP.
• A resposta à epinefrina aumenta os efeitos do glucagon durante a hipoglicemia grave (estresse metabólico) e também explica, em parte, a taquicardia, o suor, os tremores e a ansiedade associados à hipoglicemia.
• A epinefrina também trabalha simultaneamente através do receptor α, mas por um mecanismo diferente.
• A ligação aos receptores α também envolve proteínas G, elementos comuns na transdução do sinal de hormônios, mas, nesse caso, a proteína G é específica para a ativação de uma isoenzima específica de membrana da fosfolipase C (PLC), que é específica para a quebra de um fosfolipídio de membrana, o fosfatidilinositol bifosfato (PIP2 ).
• Ambos os produtos da ação da PLC, diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3 ), agem como segundos mensageiros da ação da epinefrina.
• O DAG ativa a proteína cinase C (PKC) que, assim como a PKA, inicia a fosforilação dos resíduos de serina e de treonina nas proteínas-alvo.
• O IP3 promove o transporte de Ca 2+ para o citosol.
• O Ca 2+ então se liga à proteína citoplasmática calmodulina, que se liga e ativa a fosforilase cinase, levando à fosforilação independente de cAMP e ativação da fosforilase.
• A proteína cinase dependente de Ca 2+ -calmodulina e outras enzimas também são ativadas, pela fosforilação ou pela associação com o complexo Ca 2+ -calmodulina.
• Portanto, uma série de vias metabólicas é ativada em resposta ao estresse, especialmente aquelas envolvidas na mobilização das reservas energéticas.

Glicogenólise Hepática

• Cascata de eventos
• 1. Glucagon ativa a adenilil ciclase na membrana da célula hepática.
• 2. Essa ativação leva à formação de monofosfato cíclico de adenosina.
• 3. Que ativa a proteína reguladora da proteína cinase;
• 4. Que ativa a proteína cinase.
• 5. Que ativa a fosforilase cinase b.
• 6. Que converte a fosforilase b em fosforilase a.
• 7. Que promove a degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato.
• 8. Que é, então, desfosforilada, e a glicose é liberada das células hepáticas.

Glicogenólise no músculo

• O músculo é desprovido de um receptor de glucagon e de glicose-6-fosfatase, e retém a glicose para o metabolismo energético mesmo durante a hipoglicemia
• A localização tecidual dos receptores hormonais fornece especificidade tecidual para a ação dos hormônios.
• Assim, somente aqueles tecidos com receptores para glucagon respondem a esse hormônio.
• O músculo pode ser rico em glicogênio, mesmo durante a hipoglicemia, mas não tem os receptores de glucagon nem Glc-6-Pase.
• Por esse motivo, o glicogênio muscular não pode ser mobilizado para reabastecer a glicose sanguínea.
• A glicogenólise muscular é ativada em resposta à epinefrina através do receptor β-adrenérgico cAMP-dependente, mas a glicose é metabolizada através da glicólise para a produção de energia.
• Isso ocorre não somente durante as situações de luta ou fuga, mas também em resposta às demandas metabólicas durante o exercício prolongado.
• Existem dois importantes mecanismos independentes de hormônio para a ativação da glicogenólise no músculo.
• Primeiro, o influxo de Ca 2+ para o citoplasma do músculo em resposta à estimulação do nervo ativa a forma basal não fosforilada da fosforilase cinase pela ação do complexo Ca 2+ -calmodulina.
• Essa ativação independente de hormônio da fosforilase proporciona a rápida ativação da glicogenólise durante explosões curtas de exercício, mesmo na ausência da ação da epinefrina.
• O segundo mecanismo para a ativação da glicogenólise muscular envolve a ativação alostérica direta da fosforilase pelo AMP.
• O uso aumentado do ATP durante uma rápida explosão de atividade muscular leva ao rápido acúmulo de ADP, que é convertido em parte a AMP pela ação da enzima miocinase (adenilato cinase), que catalisa a reação.

Lipólise

• Lipólise é um processo pelo qual há a degradação de lipídios em ácidos graxos e glicerol.
• Ocorre no tecido adiposo.
• Ela é um processo oposto ao da lipogênese, e é promovida sobretudo pela secreção de glucagon, o hormônio contrarregulatório da insulina.
• Quando o sangue está com a concentração de glicose abaixo do normal (hipoglicemia), o pâncreas tende a secretar o hormônio glucagon, esse hormônio faz com que o fígado tenda a liberar glicose no sangue, a qual advém da quebra do glicogênio hepático e da gliconeogênese.
• A secreção de glucagon também atua no tecido adiposo, causando a metabolização de seus triglicerídeos armazenados, que vão para a corrente sanguínea e se aglomeram nas lipoproteínas de baixa densidade (VLDL e LDL), de modo que podem ser transportadas até o fígado.
• Quando as VLDL e LDL chegam até o fígado, os triglicerídeos que estavam sendo transportados são captados e metabolizados, de modo que a quebra deles produz ácidos graxos e glicerol, o glicerol é transformado então em glicose, a qual parte é liberada para a corrente sanguínea e parte serve para repor o glicogênio hepático.
• É muito importante não confundir triglicerídeos com ácidos graxos, pois o organismo humano não é capaz de produzir glicose a partir de ácidos graxos em nenhuma hipótese.
• Entretanto, o triglicerídeo, sinônimo de triacilglicerol, é uma molécula formada por uma parte ou "cabeça" de glicerol unida a três ácidos graxos.
• A quebra do triglicerídeo em 3 moléculas de ácidos graxos e 1 de glicerol pode fornecer o substrato para a gliconeogênese, o glicerol.
• Outros promotores da lipólise são a adrenalina e a epinefrina.

Cetogênese

• A cetogênese é uma via para regeneração da CoA a partir do excesso de acetil-CoA
• O fígado utiliza os ácidos graxos como fonte de energia para a gliconeogênese durante o jejum e a inanição.
• As gorduras são uma fonte rica de energia e, em condições de jejum ou inanição, as concentrações de ATP e NADH derivadas das gorduras são elevadas nas mitocôndrias hepáticas, o que inibe a reação da isocitrato desidrogenase e muda o equilíbrio oxaloacetato-malato no sentido do malato.
• Os intermediários do ciclo do TCA que são formados a partir dos aminoácidos liberados do músculo, como parte da resposta ao jejum e à inanição, também são convertidos em malato no ciclo do TCA, e, posteriormente, o malato sai da mitocôndria para participar da gliconeogênese.
• O baixo nível de oxaloacetato resultante na mitocôndria hepática limita a atividade do ciclo do TCA, o que leva à incapacidade de metabolizar eficientemente a acetil-CoA no ciclo do TCA.
• Embora o fígado possa obter energia suficiente para suportar a gliconeogênese apenas pelas enzimas da β-oxidação, que geram ambos FADH2 e NADH, o acúmulo de acetil-CoA, com concomitante depleção de CoA, limita a β-oxidação.
• O que o fígado faz com o excesso de acetil-CoA que se acumula no jejum ou na inanição?
• O problema de lidar com o excesso de acetil-CoA é crítico, porque o CoA está presente somente em quantidades catalíticas nos tecidos e o CoA livre é requerido para iniciar e continuar o ciclo da β-oxidação que é a primeira fonte de ATP no fígado durante a gliconeogênese.
• Para reciclar a acetil-CoA, o fígado utiliza uma via única conhecida como cetogênese, na qual a CoA livre é regenerada e o grupo acetato aparece no sangue sob a forma de três derivados lipídicos hidrossolúveis: acetoacetato, β-hidroxiburiato e acetona.
• A via de formação destes “corpos cetônicos” envolve a síntese e a decomposição da hidroximetilglutaril (HMG)-CoA na mitocôndria.
• O fígado é o único órgão que contém a HMG-CoA sintase e liase, mas é deficiente em enzimas necessárias para o metabolismo dos corpos cetônicos, o que explica a exportação deles para o sangue.
• Os corpos cetônicos são distribuídos para os tecidos extra-hepáticos, incluindo o músculo esquelético e o músculo cardíaco, onde eles são convertidos em derivados da CoA para o metabolismo.
• Os corpos cetônicos são uma fonte eficiente de energia durante o jejum e a inanição, e parecem ser utilizados nos músculos de acordo com a sua concentração plasmática.
• Eles são utilizados nos músculos esquelético e cardíaco proporcionalmente à sua concentração plasmática.
• Durante a inanição, o cérebro também passa a fazer uso dos corpos cetônicos para obter mais de 50% de suas necessidades energéticas, poupando glicose e reduzindo a demanda da degradação das proteínas musculares para a gliconeogênese.